張進(jìn)軍，陳曉雯，金 虹，張景景，王 靜

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230031；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽 合肥 230012)

糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是指患者被診斷為糖尿病時(shí)或之后出現(xiàn)的周圍神經(jīng)功能障礙，主要表現(xiàn)為肢體疼痛、麻木、感覺(jué)異常等，是糖尿病常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥之一。目前，西醫(yī)對(duì)DPN的治療主要通過(guò)降低血糖、改善微循環(huán)、抗氧化應(yīng)激、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、改善代謝紊亂及疼痛管理來(lái)控制病情發(fā)展。臨床常用依帕司他、硫辛酸、甲鈷胺聯(lián)合治療，雖有一定療效，但仍有部分患者癥狀改善不明顯。因用藥種類繁雜，患者本身服用降血糖、降血壓、調(diào)血脂藥物已較多，再多藥聯(lián)用會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)增加、患者依從性差、醫(yī)療費(fèi)用增多等弊端。近年來(lái)，中醫(yī)藥在治療DPN的基礎(chǔ)和臨床研究方面，取得了較大的進(jìn)展，整體療效凸顯，中藥復(fù)方具有多途徑、多靶點(diǎn)等特點(diǎn)，具有簡(jiǎn)化治療方案之優(yōu)勢(shì)。有學(xué)者對(duì)中藥復(fù)方治療DPN的機(jī)制進(jìn)行了探討，如周雯等觀察黃芪桂枝五物湯對(duì)DPN大鼠的影響，發(fā)現(xiàn)其具有抗氧化應(yīng)激、調(diào)控炎癥反應(yīng)和促進(jìn)損傷神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)修復(fù)等作用。筆者臨床采用八味芪丹膠囊聯(lián)合依帕司他治療DPN取得滿意療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)《中國(guó)2型糖尿病防治指南》(2017年版)DPN診斷標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)肌電圖等神經(jīng)電生理檢查確定脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)、腓腸神經(jīng)和腓淺神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。

1.1.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》，擬定DPN氣陰兩虛夾瘀型辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：肢體麻木、肢體疼痛；次癥：肢體發(fā)涼、倦怠乏力、口干咽燥、五心煩熱、腰膝酸軟；舌脈：舌體胖大，舌紫暗或有瘀斑，脈細(xì)澀無(wú)力。具備主癥1項(xiàng)以上和次癥2項(xiàng)，參照舌脈即可確診。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合上述中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；③年齡為30～70歲；④愿意接受八味芪丹膠囊聯(lián)合依帕司他進(jìn)行DPN的系統(tǒng)治療；⑤簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①其他原因引起的周圍神經(jīng)病變；②合并糖尿病酮癥等糖尿病危重并發(fā)癥；③有貧血病史，近期進(jìn)行過(guò)輸血、鐵劑治療；④患有甲狀腺疾病、各種急慢性感染、溶血、惡性腫瘤等；⑤合并有嚴(yán)重的心腦血管疾病、肝腎功能不全的原發(fā)性疾病，或有精神疾患；⑥有藥物過(guò)敏史。

1.4 倫理學(xué)審查 本研究經(jīng)安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，倫理審查批件號(hào)為2019AH-20。

1.5 一般資料 選取安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年病中心內(nèi)分泌科住院部2019年12月至2020年7月收治的DPN患者作為研究對(duì)象，共選取62例患者，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組31例，兩組患者一般資料(見(jiàn)表1)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[性別：

χ

=0.072，

P

=0.788；年齡：

t

=0.584，

P

=0.561；病程：

Z

=-1.936，

P

=0.530；空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)：

t

=-0.189，

P

=0.850；餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose，2hPG)：

t

=-1.333，

P

=0.188；糖基化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)：

t

=-0.265，

P

=0.792]，具有可比性。

表1 兩組患者一般資料比較

2 方法

2.1 治療方法 依據(jù)2017年版《中國(guó)2型糖尿病防治指南》，兩組患者均以個(gè)體化降糖方案為基礎(chǔ)治療，對(duì)于合并高血壓、高脂血癥等疾病的患者進(jìn)行降血壓、調(diào)血脂對(duì)癥治療。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上予以依帕司他(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)南京海陵藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20040012)每次50 mg，每日3次，口服，療程為4周；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以八味芪丹膠囊(安徽省中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院院內(nèi)制劑；皖藥制備字：BZ20080014；規(guī)格：每粒0.4 g，每盒36粒)，每次3粒，每日3次。

2.2 觀察指標(biāo)及方法

2.2.1 中醫(yī)證候評(píng)分 主癥(肢體麻木、肢體疼痛)分為無(wú)、輕、中、重4級(jí)，分別計(jì)0、2、4、6分；次癥(肢體發(fā)涼、倦怠乏力、口干咽燥、五心煩熱、腰膝酸軟)分為無(wú)、輕、中、重4級(jí)，分別計(jì)0、1、2、3分；主癥2項(xiàng)，次癥5項(xiàng)，總分27分。

2.2.2 多倫多臨床評(píng)分系統(tǒng)(Toronto clinical scoring system，TCSS)評(píng)分 采用TCSS評(píng)價(jià)患者神經(jīng)功能，包括癥狀評(píng)分、反射評(píng)分、感覺(jué)檢測(cè)評(píng)分3項(xiàng)內(nèi)容，總分19分。TCSS診斷DPN的截點(diǎn)值：TCSS≥6分；分值越高表明功能越差。

2.2.3 周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度 治療前后均進(jìn)行神經(jīng)電生理檢查，測(cè)定運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(motor nerve conduction velocity，MNCV)及感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(sense nerve conduction velocity，SNCV)；儀器采用上海海神醫(yī)療電子儀器有限公司生產(chǎn)的神經(jīng)電檢診儀(型號(hào)規(guī)格：NDI-200P+)。

2.2.4 血清鐵蛋白(serum ferritsn，SF)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)及超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)水平 采集患者治療前后空腹外周靜脈血，離心處理。采用化學(xué)比色法檢測(cè)SF，硫代巴比妥酸法檢測(cè)MDA水平，化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)SOD水平；儀器采用日立公司7600型生化分析儀。

2.2.5 安全性指標(biāo) 監(jiān)測(cè)肝腎功能、心電圖等，記錄治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 兩組患者治療前中醫(yī)證候評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

>0.05)；治療后兩組患者中醫(yī)證候評(píng)分均較治療前明顯減少(

P

<0.05)，且觀察組減少程度大于對(duì)照組(

P

<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較

3.2 兩組患者治療前后TCSS評(píng)分比較 兩組患者治療前TCSS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

>0.05)；治療后兩組患者TCSS評(píng)分均較治療前明顯減少(

P

<0.05)，且觀察組減少程度大于對(duì)照組(

P

<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后TCSS評(píng)分比較

3.3 兩組患者治療前后周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較 治療前兩組患者周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

>0.05)；治療后兩組患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度均較治療前明顯提高(

P

<0.05)，且觀察組較對(duì)照組提高更為明顯(

P

<0.05)。見(jiàn)表4。3.4 兩組患者治療前后血清SF、SOD、MDA水平比較 治療前兩組患者SF、SOD、MDA水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

>0.05)。治療后兩組患者血清SF、MDA水平均較治療前明顯降低(

P

<0.05)，SOD水平明顯升高(

P

<0.05)；且觀察組SF、MDA水平的降低程度以及SOD水平的升高程度均大于對(duì)照組(

P

<0.05)。見(jiàn)表5。

表4 兩組患者治療前后周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較

表5 兩組患者治療前后SF、SOD、MDA水平比較

3.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者在治療期間均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

4 討論

4.1 DPN發(fā)病機(jī)制與鐵代謝途徑及氧化應(yīng)激 DPN是糖尿病常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥之一，其發(fā)病率占糖尿病患者的60%～90%。目前，DPN的發(fā)生被認(rèn)為是由多種因素共同作用所導(dǎo)致的，高血糖引起的代謝紊亂是其發(fā)病的始動(dòng)因素，繼而氧化應(yīng)激、血管損傷、免疫損傷等因素參與其中，其中氧化應(yīng)激貫穿DPN發(fā)病的始終，并起到關(guān)鍵作用。

近年來(lái)，諸多國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)工作者研究顯示，鐵與糖代謝存在雙向調(diào)節(jié)的作用，鐵代謝通過(guò)影響胰島素抵抗等誘發(fā)糖代謝紊亂，而長(zhǎng)期高水平的血糖引起鐵過(guò)載從而破壞鐵代謝通路，在此關(guān)系中，氧化應(yīng)激是至關(guān)重要的樞紐。過(guò)量的鐵通過(guò)催化氧自由基的生成，氧自由基過(guò)度氧化神經(jīng)細(xì)胞膜脂質(zhì)成分，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的變性，抗氧化酶活性的降低及脂質(zhì)過(guò)氧化物的堆積導(dǎo)致鐵蛋白水平升高，使機(jī)體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，兩者之間的緊密關(guān)系與糖尿病及慢性并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

SOD和MDA是機(jī)體內(nèi)與氧化應(yīng)激狀態(tài)相關(guān)的經(jīng)典指標(biāo)，研究表明，三者活性水平的高低與DPN的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。SOD水平的下降、MDA水平的增高影響DPN的氧化應(yīng)激狀態(tài)和神經(jīng)病變程度。國(guó)內(nèi)學(xué)者觀察DPN患者SF與神經(jīng)傳導(dǎo)速度及SOD、MDA相關(guān)性，結(jié)果表明DPN患者SF水平上升，導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)加強(qiáng)，進(jìn)而出現(xiàn)微循環(huán)障礙，神經(jīng)軸索出現(xiàn)病變及脫髓鞘發(fā)生，引發(fā)神經(jīng)損傷，出現(xiàn)神經(jīng)病變癥狀。

4.2 DPN與氣陰兩虛夾瘀證 根據(jù)DPN的“麻木”“疼痛”到“痿軟”的病變發(fā)展過(guò)程，可將之歸屬于“血痹”“痹證”和“痿證”范疇，現(xiàn)代醫(yī)家一般認(rèn)為該病當(dāng)屬于“消渴病痹證”。陰虛燥熱以致傷津耗液為消渴病基本病機(jī)，這已被歷代多數(shù)醫(yī)家所共識(shí)。病程日久，則津傷及氣，氣陰兩傷則運(yùn)血無(wú)力，血行不暢則瘀血阻絡(luò)，從而出現(xiàn)肢體麻木、疼痛等感覺(jué)異常。八味芪丹膠囊(原名復(fù)方健胰膠囊)具有益氣養(yǎng)陰、活血化瘀之效，其治療DPN屢獲良效。方中黃芪補(bǔ)脾肺之氣、止渴生津，臨床多以生用，因炙則滯之，生黃芪使元?dú)庾?，則氣行血行；丹參活血化瘀、通絡(luò)止痛，兩藥相合，以補(bǔ)為本，以通為用，補(bǔ)通并行，共為君藥。葛根具有升陽(yáng)生津、鼓舞胃氣之用，助黃芪運(yùn)化氣機(jī)；絞股藍(lán)益氣養(yǎng)陰、清熱解毒，功似人參，但對(duì)陰虛火旺、氣陰兩虛之人又無(wú)溫燥之弊；山藥、山茱萸平補(bǔ)肺、肝、脾、腎四臟之陰，兼清虛熱，與葛根、絞股藍(lán)相合益氣養(yǎng)陰，共為臣藥。鬼箭羽破血通絡(luò)止痛，苦丁茶清熱生津止渴，兩藥共為佐使，全方益氣活血、養(yǎng)陰清熱、通絡(luò)止痛，切中氣陰兩虛夾瘀之病機(jī)。既往臨床研究顯示，該藥在有效降低血糖、調(diào)節(jié)血脂、改善胰島功能、改善血流動(dòng)力的同時(shí)，還具有明顯的抗氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)細(xì)胞炎癥因子表達(dá)水平的作用。

4.3 八味芪丹膠囊與依帕司他的聯(lián)合應(yīng)用 依帕司他是一種可逆性醛糖還原酶非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，是臨床治療DPN常用藥物之一，其通過(guò)抑制醛糖還原酶活性，改善多元醇代謝紊亂和減少山梨醇在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的積聚，從而減少神經(jīng)細(xì)胞壞死、損傷。依帕司他與八味芪丹膠囊聯(lián)合應(yīng)用，前者改善代謝紊亂，后者抗氧化應(yīng)激，兩藥共用，可改善周圍神經(jīng)病變的臨床癥狀，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度。

本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者中醫(yī)證候評(píng)分、TCSS評(píng)分明顯低于治療前，神經(jīng)傳導(dǎo)速度均有明顯改善，但觀察組改善更為明顯，表明兩藥聯(lián)用能夠有效緩解患者臨床癥狀，提高臨床療效，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度，改善周圍神經(jīng)功能。治療后兩組患者血清SF、MDA水平明顯降低，血清SOD水平升高，但觀察組改善更為明顯，表明聯(lián)合用藥能有效降低SF，顯著提高抗氧化應(yīng)激能力。故八味芪丹膠囊治療DPN的作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)鐵代謝，降低血清SF的表達(dá)水平，改善氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。

綜上所述，八味芪丹膠囊聯(lián)合依帕司他治療DPN療效顯著，能有效提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度，改善神經(jīng)傳導(dǎo)功能，降低SF和改善氧化應(yīng)激水平。