曹 靚 王浩浩 孟祥云

安徽省合肥市第二人民醫(yī)院藥學(xué)部 230011

乙型肝炎病毒感染是以肝臟為主要靶器官的高發(fā)傳染性疾病，其導(dǎo)致的乙型肝炎早期可出現(xiàn)上腹部不適、惡心、食欲減退等表現(xiàn)，隨病情進(jìn)展造成的肝硬化可致使肝功能失代償，出現(xiàn)門靜脈高壓和肝功能減退甚至肝性腦病及消化道出血，嚴(yán)重威脅患者生命[1]。此外，近年來多種乙型肝炎抗病毒藥物耐藥率逐年升高，且副作用明顯，影響患者腎臟功能及臨床結(jié)局[2]。因此如何提高抗病毒效果，盡可能延緩病情進(jìn)展并維護(hù)肝功能以改善患者預(yù)后及生存質(zhì)量是該病治療的關(guān)鍵。恩替卡韋是近年發(fā)展的新型乙型肝炎抗病毒藥物，研究顯示其耐藥率較低[3]。此外，慢性肝病患者常出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)，加重肝臟負(fù)擔(dān)。為進(jìn)一步改善患者的療效，筆者觀察了恩替卡韋聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌的長期用藥效果及對肝功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機(jī)選取我院2017年8月—2019年8月接受治療的80例乙型肝炎肝硬化失代償期患者，采用電腦隨機(jī)數(shù)法隨機(jī)分為對照組和觀察組，各40例。納入患者均符合乙型肝炎肝硬化失代償期診斷標(biāo)準(zhǔn)：乙型肝炎肝硬化病史時程為3 年或以上，合并腹水發(fā)生，且谷丙轉(zhuǎn)氨酶為31～400U/L。觀察組男22例，女18 例；年齡38～57 歲，平均年齡(46.35±4.72)歲；病程1～4年，平均病程(1.93±0.91)年。對照組男24例，女16例；年齡35～58歲，平均年齡(46.24±4.96)歲；病程1～3年，平均病程(1.86±0.54)年。納入患者均知情同意，且兩組患者一般臨床資料無顯著差異(P>0.05)，具有可比性。排除標(biāo)準(zhǔn)：惡性腫瘤患者、血液病患者、自身免疫性疾病患者、肝豆?fàn)詈俗冃曰颊?、合并認(rèn)知功能障礙患者、治療依從性差的患者及合并其他影響肝腎功能疾病的患者。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)，并且由合肥市醫(yī)學(xué)重點學(xué)科建設(shè)資助。

1.2 方法 兩組患者均予以營養(yǎng)支持、保肝及利尿等基礎(chǔ)對癥治療措施，并給予恩替卡韋分散片(安徽貝克生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20140037，0.5mg×7片)0.5mg，1次/d，于餐前或餐后2h以上口服。觀察組患者在此基礎(chǔ)上予以雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊(上海信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字S10950032，210mg×36粒)820mg，2次/d，于餐后30min溫水服用?？偣仓委?個月。

1.3 觀察指標(biāo) 在兩組患者治療前與治療6個月后采用全自動生化分析儀檢測總膽紅素(TBiL)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平及凝血酶原時間(PT)，并計算凝血酶原活動度(PTA)。計算方法：凝血酶原活動度(%)=(正常凝血酶原時間-8.7)/(患者凝血酶原時間-8.7)×100%。此外采用實時熒光PCR技術(shù)進(jìn)行HBV-DNA 定量檢測，并采用Child-Pugh 評分評估患者肝臟儲備功能。Child-Pugh 評分根據(jù)患者肝性腦病分期、腹水情況、凝血酶原時間、白蛋白水平及總膽紅素水平進(jìn)行打分，分?jǐn)?shù)越高則顯示患者肝臟儲備功能越差。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后Child-Pugh評分、HBV DNA定量及PTA的比較 兩組患者治療前Child-Pugh評分、HBV DNA拷貝數(shù)及PTA比較無顯著差異(P>0.05)。治療6個月后觀察組患者Child-Pugh評分與HBV DNA拷貝數(shù)的水平均顯著低于對照組患者，且PTA 明顯高于對照組患者，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后Child-Pugh評分、HBV DNA定量及PTA比較

2.2 兩組患者肝功能相關(guān)指標(biāo)的比較 兩組患者治療前TBiL、AST及ALT的比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。治療后觀察組患者TBiL、AST及ALT均顯著低于對照組患者，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)的比較

3 討論

乙型肝炎病毒在活動期可持續(xù)復(fù)制并釋放多種抗原。該過程所引發(fā)的慢性炎癥反應(yīng)，可產(chǎn)生的多種細(xì)胞因子等炎性介質(zhì)，致使肝臟組織纖維化的發(fā)生。隨著肝纖維化進(jìn)展將出現(xiàn)再生結(jié)節(jié)，最終導(dǎo)致肝硬化的發(fā)生[4]。而肝硬化組織將喪失正常肝臟組織的正常生理代謝功能，并阻礙門靜脈回流、靜脈血壓增高，可引發(fā)消化道出血等多種不良后果。此外，肝硬化發(fā)展至失代償期可能造成肝衰竭及肝性腦病等多種并發(fā)癥，威脅患者生命。因此在乙肝肝硬化失代償期患者，應(yīng)通過合理有效的措施改善肝臟功能，延緩病情進(jìn)展[5]。目前乙肝肝硬化失代償期的治療主要通過保肝、抗病毒及對癥治療措施綜合施治，其中采用有效的抗病毒藥物是制病情發(fā)展的重要應(yīng)對措施。

恩替卡韋是一種核苷類似物，研究顯示較之于常用的乙肝抗病毒藥物拉米夫定，其耐藥發(fā)生率顯著較低[6]。而阿德福韋酯在乙肝的治療中得到廣泛運用，但該藥物所引發(fā)的毒副反應(yīng)特別是對腎臟功能的損傷限制其應(yīng)用價值[7]。此外，近年來隨著對腸道微生態(tài)平衡研究的深入和“腸—肝軸”認(rèn)知的發(fā)展，菌群失調(diào)對肝臟損傷愈加受到重視[8]。本文中采取了相對長期(6個月)的治療方案，以進(jìn)一步觀察恩替卡韋和雙歧桿菌三聯(lián)活菌的聯(lián)合應(yīng)用效果。結(jié)果顯示，觀察組患者治療后HBV DNA拷貝數(shù)、Child-Pugh評分及肝功能等指標(biāo)均明顯改善。雙歧桿菌是正常腸道菌群重要的菌種，其分泌的有機(jī)酸可通過刺激腸道促進(jìn)蠕動、提高盲腸丁酸含量，有助于排出糞便以減少胺類等毒性小分子的吸收，從而減少肝臟的代謝壓力。此外，雙歧桿菌除了自身可合成鈷胺素、硫胺素等多種維生素，其自身合成的多種消化酶可輔助營養(yǎng)物質(zhì)的消化，改善患者營養(yǎng)情況。近年來的研究顯示雙歧桿菌參與了腸道屏障的構(gòu)建，激活NK細(xì)胞及巨噬細(xì)胞，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能。杜君義等[9]的研究顯示，雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊可減少肝性腦病患者腸源性血氨生成，調(diào)節(jié)腸黏膜屏障功能。本研究的結(jié)果表明在恩替卡韋進(jìn)行抗病毒治療的基礎(chǔ)上，采用雙歧桿菌三聯(lián)活菌調(diào)節(jié)乙肝肝硬化失代償期患者腸道菌群，可通過改善腸道微生態(tài)平衡有效減輕肝臟損傷，抑制病毒復(fù)制，提高肝功能儲備。

綜上所述，恩替卡韋和雙歧桿菌三聯(lián)活菌的聯(lián)合用藥方案在乙肝肝硬化失代償期患者的治療中可有效發(fā)揮抗病毒、維護(hù)肝功能的作用，效果明確，并且適合長期用藥，具有較高的臨床應(yīng)用價值。