李瑞，葛亞瓊，張明珠，鄭星星，馮峰

腦轉(zhuǎn)移瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)的腫瘤，約9%～50%的惡性腫瘤患者會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[1]，其中以肺癌最為多見(jiàn)，肺癌最常見(jiàn)的組織學(xué)亞型為腺癌，而非腺癌諸如小細(xì)胞肺癌、鱗癌等也常發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。如果腦轉(zhuǎn)移瘤的影像學(xué)特征可以幫助確定原發(fā)性惡性腫瘤或縮小鑒別診斷范圍，將會(huì)對(duì)臨床診斷及治療策略的制定有所幫助。MRI是腦轉(zhuǎn)移瘤最常用的診斷方法，由于常規(guī)MR圖像(如位置、形狀、環(huán)形增強(qiáng))的典型征象評(píng)估存在很強(qiáng)的觀察者間和觀察者內(nèi)差異[2]，并且難以識(shí)別轉(zhuǎn)移瘤病理類型[3]，因此需要額外的成像和有創(chuàng)活檢來(lái)進(jìn)行更明確的診斷。近年來(lái)，影像組學(xué)彌補(bǔ)了上述不足。紋理分析是最常用的影像組學(xué)方法，它可以對(duì)圖像像素及其排列方式的細(xì)微變化進(jìn)行客觀、定量測(cè)量，利用大量的特征提取與機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)結(jié)合獲得可靠的診斷[4]，且不依賴放射科醫(yī)師的主觀評(píng)價(jià)，反映了腫瘤在病理和組織學(xué)水平的空間變異，包括瘤內(nèi)細(xì)胞結(jié)構(gòu)、血管生成、細(xì)胞外基質(zhì)和壞死區(qū)域等[5]。目前，紋理分析逐漸應(yīng)用于多種腫瘤的鑒別、分級(jí)及預(yù)后評(píng)估[6-8]，但在腦轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用較少。本研究應(yīng)用紋理分析，在磁共振增強(qiáng)T1加權(quán)像(contrast enhanced T1-weighted images，CE-T1WI)、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR)及表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)序列上進(jìn)行腫瘤全體積異質(zhì)性分析，探究肺腺癌及非腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤異質(zhì)性與病理類型的關(guān)系。

材料與方法

1.臨床資料

搜集2012年3月-2020年5月行常規(guī)磁共振 CE-T1WI、FLAIR及擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)檢查，并經(jīng)手術(shù)病理或影像隨診證實(shí)的肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者93例，其中腺癌53例，非腺癌40例(其中鱗癌17例、小細(xì)胞肺癌23例)，男性65例，女性28例，年齡34～81歲，中位年齡64歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：①有明確原發(fā)灶病理類型；②檢查前均未接受腦部放化療及手術(shù)治療；③CE-T1WI、FLAIR及ADC圖像無(wú)明顯偽影，滿足診斷要求。最終入組病灶總數(shù)127枚，其中腺癌68枚，非腺癌59枚。

2.檢查方法

采用Siemens Magnetom Espree 1.5T超導(dǎo)型磁共振掃描儀，采用8通道標(biāo)準(zhǔn)頭頸聯(lián)合線圈。掃描序列及參數(shù)：橫軸面T1WI(TR 218 ms，TE 4.76 ms，F(xiàn)OV 230 mm×208.38 mm，矩陣320×252.8，層厚5 mm)，CE-T1WI采用高壓注射器注射對(duì)比劑Gd-DTPA(拜爾先靈藥業(yè)，廣州)，劑量0.2 mmol/kg，注射流率為2.0 mL/s，緊接著注射生理鹽水20 mL沖管。FLAIR序列(TR/TE=7500 ms/84 ms，F(xiàn)OV 230 mm×201.25 mm，矩陣192×172.8，層厚5 mm)，DWI(TR/TE: 3900 ms/106 ms；FOV 230 mm×230 mm；矩陣128×128；b=0，1000 s/mm2，X、Y、Z軸3 個(gè)擴(kuò)散方向，層厚5.0 mm)。圖像以DICOM格式導(dǎo)出。

3.圖像處理

將常規(guī)CE-T1WI圖像、FLAIR圖像及b值為1000 s/mm2的ADC圖像、傳至免費(fèi)開(kāi)源軟件ITK-SNAP 3.8.0(http://www.itksnap.org/)，由兩位具有6年MRI診斷經(jīng)驗(yàn)醫(yī)師取得一致意見(jiàn)后，分別在每個(gè)序列上的每個(gè)層面手動(dòng)勾畫(huà)整個(gè)腫瘤(包括任何囊性、壞死、出血性區(qū)域)三維興趣區(qū)(three-dimensional region of interest，3D ROI)，其中ADC圖像3D ROI的勾畫(huà)對(duì)照CE-T1WI及FLAIR。具體方法為：利用ITK-SNAP 3.8.0軟件將ADC圖與CE-T1WI及FLAIR圖相同層面顯示，根據(jù)FLAIR序列上病灶區(qū)域及CE-T1WI圖像上病灶的強(qiáng)化區(qū)域在ADC圖上勾畫(huà)靶區(qū)，范圍盡可能與CE-T1WI一致。最后，采用人工智能工具包(Artificial Intelligence Kit,A.K)(GE healthcare,version 3.2.0)自動(dòng)分析提取出394個(gè)紋理特征。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用R軟件(version 3.5.1：www.R-project.org)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)比較ADC、CE-T1WI及FLAIR序列紋理特征在不同病理類型肺癌(腺癌與非腺癌)腦轉(zhuǎn)移瘤之間的差異，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將這些特征進(jìn)行單因素logistic回歸分析，其中OR值(odds ratio)用以說(shuō)明某一特征下疾病的發(fā)生率，等于1代表該特征與疾病的發(fā)生沒(méi)有關(guān)聯(lián)，大于1代表該特征值越大越可能發(fā)生這一疾病，反之亦然。最后將P<0.1的特征值放入多因素logstic回歸模型，得到用于肺部原發(fā)腫瘤病理分型的紋理分析預(yù)測(cè)模型[9-10]；P<0.05的特征被認(rèn)為是獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。采用受試者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析其預(yù)測(cè)效能?？紤]到病灶紋理分析只有訓(xùn)練集沒(méi)有驗(yàn)證集，因此采用boot632法進(jìn)行重采樣，以7：3將隊(duì)列隨機(jī)分為訓(xùn)練組及驗(yàn)證組，進(jìn)行100重復(fù)驗(yàn)證分析。

表1 鑒別肺腺癌與非腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤紋理分析預(yù)測(cè)模型所含特征

結(jié) 果

1.肺腺癌與非腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤紋理特征的差異

肺腺癌與非腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤兩組間共有137個(gè)ADC紋理特征、93個(gè)CE-T1WI紋理特征、8個(gè)FLAIR紋理特征以及152個(gè)ADC/FLAIR/CE-T1WI聯(lián)合組(Combined組)特征差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.構(gòu)建區(qū)分腺癌與非腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的紋理分析預(yù)測(cè)模型

首先將差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的特征參數(shù)行單因素logistic回歸分析，137個(gè)ADC紋理特征參數(shù)中共有77個(gè)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.1)；93個(gè)CE-T1WI紋理特征中共有56個(gè)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.1)；8個(gè)FLAIR紋理特征中共有2個(gè)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.1)；152個(gè)Combined組紋理特征中有7個(gè)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.1)。對(duì)上述有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的特征參數(shù)(ADC組、CE-T1WI組FLAIR組及Combined組)進(jìn)行多元logistic回歸分析(后退式)，得到紋理分析預(yù)測(cè)模型，其最終包含的特征參數(shù)匯總至表1。

3.四種模型鑒別肺腺癌及非腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的效能

ROC曲線用于評(píng)價(jià)基于ADC、CE-T1WI及FLAIR序列紋理特征的預(yù)測(cè)模型在區(qū)分肺腺癌與非腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤中的診斷效能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)三種方法所得到的預(yù)測(cè)模型都有一定的鑒別能力，其曲線下面積(area under curve，AUC)分別為0.87(95%CI：0.79～0.92)、0.81(95%CI：0.73～0.88)及0.64(95%CI：0.55～0.72)，聯(lián)合三種序列紋理分析診斷效能最高，其AUC為0.89(95%CI：0.83～0.94)，見(jiàn)圖1。最后采用boot632的重采樣方法進(jìn)行100次重復(fù)驗(yàn)證分析，分析模型的敏感度、特異度及符合率的平均值見(jiàn)表2。

圖1 ADC、CE-T1WI、FLAIR序列及聯(lián)合序列(Combined)所得紋理分析預(yù)測(cè)模型鑒別肺腺癌與非腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的ROC曲線。

表2 boot632重采樣方法進(jìn)行100次重復(fù)交叉驗(yàn)證所得診斷效能平均值

討 論

本研究結(jié)果顯示磁共振ADC、CE-T1WI及FLAIR序列紋理分析預(yù)測(cè)模型均有助于鑒別腦轉(zhuǎn)移瘤肺部原發(fā)病灶病理類型(肺腺癌與非腺癌)(AUC均>0.60)，這可能與肺癌病理類型不同導(dǎo)致的腫瘤的生物學(xué)特征差異較大有關(guān)。肺腺癌細(xì)胞可以分泌管腔或細(xì)胞質(zhì)空泡粘蛋白，具有腺泡/管狀、乳頭狀或微乳頭狀分化的組織學(xué)特征，而其他肺癌病理類型則少有此特點(diǎn)，如小細(xì)胞肺癌腫瘤細(xì)胞形態(tài)小，呈彌漫或片狀分布，細(xì)胞質(zhì)稀少，邊界模糊，肺鱗癌以細(xì)胞間橋或角蛋白形成為特征。以上病理特征也為本研究采用紋理分析預(yù)測(cè)模型評(píng)價(jià)腫瘤異質(zhì)性鑒別腦轉(zhuǎn)移瘤肺部原發(fā)病灶不同病理類型奠定了基礎(chǔ)。

在本研究單一序列中，從ADC圖像中提取的紋理特征構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型具有更高的診斷效能。DWI序列是目前唯一能夠檢測(cè)活體組織內(nèi)水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)的無(wú)創(chuàng)方法，可間接反映組織微觀結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及其變化，相關(guān)研究表明，ADC值和腫瘤的胞質(zhì)具有很好的相關(guān)性[11]。ADC圖基于DWI序列圖像生成，采用ADC圖進(jìn)行紋理分析在鑒別腦轉(zhuǎn)移瘤肺部原發(fā)病灶不同病理類型中展現(xiàn)了較好的前景。熊飛等[12]根據(jù)ADC圖的直方圖特征(一階特征)對(duì)腺癌及鱗癌腦轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)行鑒別，發(fā)現(xiàn)ADCmin閾值為0.600×10-3mm2/s時(shí)，診斷效能最佳，AUC為0.70，診斷敏感度為64.7%，特異度為74.2%。本研究發(fā)現(xiàn)利用ADC圖像上獲取的直方圖聯(lián)合腫瘤高階紋理特征對(duì)不同病理類型肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)行鑒別時(shí)，所得結(jié)果的診斷效能更高。其原因可能是相比于一階的直方圖特征，采用直方圖聯(lián)合形態(tài)特征、GLCMS及GLCM高階紋理參數(shù)表征了體素與其鄰域之間的關(guān)系，反映了圖像分布的均勻性和灰度特征的粒度，更能反映腫瘤的異質(zhì)性，因此鑒別效能更高。就紋理參數(shù)而言，本研究全病灶紋理分析顯示上述參數(shù)中的百分位數(shù)(Percentile)、相關(guān)性(Correlation)、能量(Energy)、短行程高灰度優(yōu)勢(shì)(Short Run High Grey Level Emphasis)及長(zhǎng)行程高灰度優(yōu)勢(shì)(Long Run High Grey Level Emphasis)等參數(shù)是不同病理類型肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤之間的鑒別要點(diǎn)。其中百分位數(shù)、相關(guān)性及能量是一階特征，用來(lái)描述圖像區(qū)域內(nèi)體素(體積元素)強(qiáng)度的分布，而短行程高灰度優(yōu)勢(shì)及長(zhǎng)行程高灰度優(yōu)勢(shì)可以反映出灰度分布的空間信息。

本研究顯示CE-T1WI紋理分析預(yù)測(cè)模型在鑒別腦轉(zhuǎn)移瘤不同病理類型原發(fā)病灶效能尚可(AUC為0.81)，可能是因?yàn)镃E-T1WI可以很好的顯示腦轉(zhuǎn)移瘤邊緣區(qū)域，且CE-T1WI圖像的紋理分析主要是基于腫瘤強(qiáng)化程度、灌注信息導(dǎo)致的信號(hào)變化，因此可以反映腫瘤血供的非均質(zhì)性特點(diǎn)[13]。Li等[14]的研究也證明了CE-T1WI紋理分析與原發(fā)性肺惡性腫瘤腦轉(zhuǎn)移的病理類型有關(guān)，其診斷效能優(yōu)于DWI序列紋理分析。這一研究結(jié)果與本研究ADC圖紋理分析模型優(yōu)于CE-T1WI有所不同，其原因可能是Li等[14]勾畫(huà)病灶ROI是基于腫瘤的最大截面且避開(kāi)了囊變壞死區(qū)域，而本研究考慮到腫瘤的壞死囊變是腦轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中異質(zhì)性表現(xiàn)之一，且可以提供豐富的腫瘤分化信息，因此采用腫瘤全體積ROI紋理分析，所得結(jié)果充分反映了腦轉(zhuǎn)移瘤的異質(zhì)性，也獲得了比CE-T1WI更高的鑒別肺部原發(fā)病灶病理類型的診斷效能。

很多研究都是從MRI單一序列中獲取組學(xué)參數(shù)來(lái)評(píng)估腫瘤細(xì)胞數(shù)量、壞死等。在本研究中，不僅使用CE-T1WI和ADC圖，而且還使用了FLAIR序列。FLAIR序列反映了腦轉(zhuǎn)移瘤形態(tài)學(xué)信息，CE-T1WI加權(quán)圖像反映腫瘤血供情況，DWI功能成像所生成的ADC圖反映腫瘤水分子擴(kuò)散受限的異質(zhì)性，能從多方面提供腫瘤異質(zhì)性信息，輔助臨床診斷與治療[15-16]。本研究與Helge等[17]研究類似，他們?cè)跈C(jī)器學(xué)習(xí)分類器中使用常規(guī)T1平掃、FLAIR及CE-T1WI顱腦MR圖像的定量特征，在預(yù)測(cè)腦轉(zhuǎn)移瘤的三分類和五分類原發(fā)腫瘤類型方面提供了較高的判別準(zhǔn)確性。因此，采用多種成像序列可以提供更多的信息。本研究中CE-T1WI序列與ADC序列紋理分析模型在鑒別肺腺癌與非腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的AUC分別為0.81和0.87，且三種序列聯(lián)合診斷效能最佳，其AUC為0.89。因此，MRI多序列紋理分析預(yù)測(cè)模型有可能成為區(qū)分不同病理類型肺癌腦轉(zhuǎn)移的有價(jià)值的臨床工具。

本研究的局限性包括：第一，單一的機(jī)構(gòu)樣本數(shù)較少，易導(dǎo)致選擇偏倚，因此所獲結(jié)果的實(shí)用性和準(zhǔn)確率尚需大樣本量前瞻性研究證實(shí)；第二，由于ROI采用人工手繪，這在一定程度上導(dǎo)致了腫瘤靶區(qū)勾畫(huà)的誤差，且未做ROI組間一致性分析；第三，本研究鑒別的病理類型有限，不包括少見(jiàn)的肺癌病理類型腦轉(zhuǎn)移。

綜上所述，基于腦轉(zhuǎn)移瘤的ADC、CE-T1WI及FLAIR序列紋理分析預(yù)測(cè)模型有助于鑒別肺部原發(fā)病灶病理類型(腺癌與非腺癌)，且三種序列聯(lián)合紋理分析分類預(yù)測(cè)模型效能最佳，有望成為鑒別肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤病理類型的一種無(wú)創(chuàng)方法。