丁衛(wèi) 馮妍 王秭萱

2 型糖尿?。═ype 2 diabetes mellitus，T2DM）的發(fā)病率逐年增加，是目前影響中老年人生活質(zhì)量的主要慢性病之一。T2DM 不僅發(fā)生糖代謝紊亂，而且多數(shù)還伴有脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的代謝紊亂，能夠引起微血管的病變［1］，如腎小球動(dòng)脈的廣泛損害，最終導(dǎo)致糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）的發(fā)生［2］，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量的明顯下降。在糖尿病的管理過程中預(yù)防和控制DN 的發(fā)生是主要的目標(biāo)之一。糖尿病引起的微血管損害與微炎癥狀態(tài)及多種細(xì)胞因子的表達(dá)異常有關(guān)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是調(diào)節(jié)血管通透性因子，參與并促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和分裂，可以增加血管通透性，還可以參與腎小球的濾過過程和蛋白尿的調(diào)節(jié)功能，被認(rèn)為是研究DN 的炎癥發(fā)生發(fā)展機(jī)制的標(biāo)志物［3］。腎動(dòng)脈血流阻力指數(shù)（Renal artery resistance index，RI）是評(píng)價(jià)腎臟血管網(wǎng)阻力狀態(tài)的重要指標(biāo)，也是反映DN 患者早期微血管病變的一個(gè)較為敏感的指標(biāo)［4］。本研究就早期糖尿病腎病患者血清和肽素、血管生長(zhǎng)因子及腎血流參數(shù)與早期糖尿病腎病疾病嚴(yán)重程度的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年2月至2018年1月本院確診的單純2 型糖尿病患者80 例（T2DM 組），平均年齡（64.8±10.5）歲，男44 例、女36 例，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）（22.8±2.6）kg/m2，合并疾?。貉惓?2 例、冠心病3 例；吸煙27 例、飲酒29 例。按《腎病糖尿病防治指南》標(biāo)準(zhǔn)［5］，24 h 尿清蛋白排泄率（UAER）范圍30～300 mg 為微量蛋白尿，UAER＞300 mg 為大量蛋白尿，選擇UAER 30～300 mg/24 h 的T2DM 患者80 例（微量組），平均年齡（64.2±9.4）歲，男42 例、女38例，BMI 情況（23.0±2.5）kg/m2，合并疾?。貉惓?4 例、冠心病1 例；吸煙24 例、飲酒26 例。UAER＞300 mg/24 h 的T2DM 患者80 例（大量組），平均年齡（65.2±8.6）歲，男40 例、女40 例，BMI（23.0±2.1）kg/m2，合并疾?。貉惓?5 例、冠心病5 例；吸煙30 例、飲酒25 例。3 組患者的年齡、性別、BMI、合并疾病、吸煙及飲酒等基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①糖尿病患者的的診斷依據(jù)1999年世界衛(wèi)生組織糖尿病專業(yè)委員會(huì)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］；②患者年齡范圍19～79 歲；③糖尿病腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《腎病糖尿病防治指南》［5］；④本研究獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)、獲得研究對(duì)象的知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)性腎臟疾??；②血液系統(tǒng)疾??；③伴有其他系統(tǒng)感染性疾病；④高血壓腎病；⑤腎臟結(jié)核、風(fēng)濕性疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎；⑥長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑的患者。

1.2 方法

1.2.1 血清指標(biāo)檢測(cè)

患者入組后采集空腹靜脈血2 mL，離心血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定血清中VEGF 和血清和肽素水平，檢測(cè)儀器為Multiskan Sky 酶標(biāo)儀（賽默飛世爾公司），檢測(cè)波長(zhǎng)為450 nm，試劑盒由美國(guó)R&D 提供，檢測(cè)過程嚴(yán)格按照試劑及儀器使用說明書進(jìn)行。

1.2.2 腎動(dòng)脈血流參數(shù)檢測(cè)

所有患者接受彩色多普勒超聲檢查，采用美國(guó)Philips IU22 彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率為3～5 Hz。在檢查時(shí)，患者側(cè)臥位，探頭置于外側(cè)腰部第8 至第11 肋間，進(jìn)行腎冠狀面和橫斷面檢查，觀察腎臟的形狀，結(jié)構(gòu)，內(nèi)部回聲和周圍的組織之間的關(guān)系，然后測(cè)量腎臟的大小?；颊咂磷『粑?，測(cè)量收縮期峰值速度（PSV），舒張末期血流速度（EDV），計(jì)算阻力值（RI），測(cè)量3 次取平均值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 21.0 版本進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用（）表示，組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD?t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson 線性相關(guān)分析法；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組患者的血清和肽素、VEGF 水平比較

3 組血清和肽素、VEGF 水平比較結(jié)果：大量組＞微量組＞T2DM 組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 3 組患者的血清和肽素、VEGF 水平比較（±s）Table 1 Comparison of copeptin and VEGF in serum among 3 groups（±s）

表1 3 組患者的血清和肽素、VEGF 水平比較（±s）Table 1 Comparison of copeptin and VEGF in serum among 3 groups（±s）

注：同T2DM 組比較aP＜0.05，同微量組比較bP＜0.05。

組別T2DM 組微量組大量組F 值P 值n 80 80 80和肽素（pg/mL）89.6±12.0 124.8±22.1a 151.7±29.0ab 33.918 0.000 VEGF（ng/L）288.3±84.1 412.1±150.8a 638.7±177.3ab 41.764 0.000

2.2 3 組患者的腎動(dòng)脈血流參數(shù)比較

3 組患者中腎動(dòng)脈血流參數(shù)PSV、EDV 比較結(jié)果：T2DM 組＞微量組＞大量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），RI 比較結(jié)果：大量組＞微量組＞T2DM組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 3 組患者的腎動(dòng)脈血流參數(shù)比較（±s）Table 2 Comparison of renal artery blood flow parameters among 3 groups（±s）

注：同T2DM 組比較aP＜0.05，同微量組比較bP＜0.05。

組別T2DM 組微量組大量組F 值P 值n 80 80 80 PSV（cm/s）57.41±6.20 49.04±5.33a 40.29±4.81ab 21.063 0.000 EDV（cm/s）18.66±3.25 14.20±2.67a 9.57±2.55ab 35.816 0.000 RI 0.67±0.04 0.71±0.06a 0.76±0.06ab 17.449 0.000

2.3 血清和肽素、VEGF 水平及腎血流參數(shù)與UAER 的相關(guān)性

經(jīng)線性相關(guān)法分析，DN 患者的血清和肽素、VEGF 與水平與UAER 呈現(xiàn)正相關(guān)關(guān)系（r1=0.514，r2=0.422，P＜0.05），腎動(dòng)脈PSV、EDV 與UARE 呈負(fù)相關(guān)關(guān)系（r1=0.476，r2=-0.462，P＜0.05），腎動(dòng)脈RI 值與UARE 呈正相關(guān)關(guān)系（r=0.506，P＜0.05）。

3 討論

DN 是糖尿病患者中較常見的微血管病變之一，其特征在于微血管基底膜增厚伴有微循環(huán)功能障礙［3］，DN 早期腎小球微血管結(jié)構(gòu)和功能損害，腎小動(dòng)脈擴(kuò)張，導(dǎo)致腎血流量增加，腎小球內(nèi)壓升高，影響腎小球正常的濾過作用［6］。腎小球?yàn)V過率增加、灌注增加和腎小囊高壓。最終導(dǎo)致不可逆的腎小球結(jié)構(gòu)損害。腎小球灌注障礙及基底膜增厚最終導(dǎo)致腎小球排泄功能障礙，導(dǎo)致蛋白尿的發(fā)生，其中約有30%～45%的患者最終轉(zhuǎn)化為大量蛋白尿，進(jìn)展為腎功能衰竭［5］。

在腎臟微血管的結(jié)構(gòu)損害過程中，有多種細(xì)胞因子的參與，VEGF 可以通過改變內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能來促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖過程和腎小球毛細(xì)血管的通透性，使細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的合成增加，與系膜細(xì)胞表面的VEGF 受體結(jié)合，促進(jìn)腎小球系膜細(xì)胞膠原合成，參與DN 的發(fā)展過程［7］。精氨酸加壓素（AVP）主要由下丘腦細(xì)胞神經(jīng)元分泌，具有調(diào)節(jié)滲透壓，血流動(dòng)力學(xué)和內(nèi)分泌功能的生物活性［8?9］。和肽素是AVP 的衍生物，在血液中的摩爾濃度和AVP一致，具有穩(wěn)定性并且易于檢測(cè)［10］。和肽素不僅對(duì)于糖尿病和心血管疾病具有預(yù)測(cè)作用，對(duì)心臟和腎臟不良事件的結(jié)果也有較好的預(yù)測(cè)［11］。在對(duì)不同腎臟損害程度的DN 患者分析發(fā)現(xiàn)，大量組血清和肽素和VEGF 水平升高的更為明顯，提示和肽素及VEGF在DN 患者腎小球?yàn)V過率損害過程中可能發(fā)揮著重要的作用，DN 的病理變化早期臨床表現(xiàn)為腎臟肥大和腎小球血流增加，隨后是系膜細(xì)胞增生和腎小球基底膜增厚，最終能導(dǎo)致腎小球硬化［12］。何雪華等［13］研究指出，腎血流參數(shù)的變化可以反映DN 發(fā)病過程的一系列變化。PSV 與腎血管的血液供應(yīng)和充盈程度有關(guān)；EDV 反映腎血流灌注；RI 與血管彈性有關(guān)［14］。糖尿病患者的腎小球具有高度濾過性，隨著腎臟灌注量逐漸升高，腎小球毛細(xì)血管基底膜逐漸增厚，使管腔狹窄，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，尿液檢測(cè)出微量白蛋白，血流減慢，PSV、EDV 下降，RI 增加［15］。結(jié)果表明，PSV，EDV和RI參數(shù)可以用于判斷DN患者微血管病變程度。

在進(jìn)一步的相關(guān)性說明在DN 過程中VEGF及和肽素對(duì)腎小球?yàn)V過率損害程度具有預(yù)測(cè)價(jià)值，而且腎小球?yàn)V過率的損害程度與腎臟血流動(dòng)力學(xué)的改變有關(guān)，提示VEGF 及和肽素可能通過對(duì)腎小球血管內(nèi)皮損害，最終引起腎臟微血管的結(jié)構(gòu)和血流動(dòng)力學(xué)變化，最終導(dǎo)致腎臟結(jié)構(gòu)和功能的改變。

綜上所述，DN 患者血清和肽素和VEGF 的水平升高，其具有對(duì)血管結(jié)構(gòu)和功能的調(diào)節(jié)作用，可能參與了腎臟微血管結(jié)構(gòu)和功能變化的過程，最終導(dǎo)致腎臟結(jié)構(gòu)及血流動(dòng)力學(xué)的變化，引起腎臟結(jié)構(gòu)和功能的損害。