郭茜晨，張婷婷，王潤(rùn)新，趙法明，盛 夏

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院環(huán)境醫(yī)學(xué)研究所，湖北 武漢 430030)

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細(xì)胞內(nèi)負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)加工轉(zhuǎn)運(yùn)的主要場(chǎng)所。當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)由于各種原因不能正常折疊成高級(jí)結(jié)構(gòu)而在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中積累時(shí)，會(huì)導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress，ERS)，激活未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response，UPR)。UPR通過(guò)暫停蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄和翻譯、降解錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)、激活分子伴侶表達(dá)從而參與蛋白折疊等多種方式緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。在癌癥發(fā)展過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞常常由于所處微環(huán)境引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，UPR在腫瘤細(xì)胞的生存和適應(yīng)應(yīng)激條件中起著關(guān)鍵作用。

細(xì)胞衰老是一種細(xì)胞周期停滯的永久狀態(tài)。DNA損傷、癌基因的激活、氧化應(yīng)激、化療、線粒體功能障礙等原因都會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞衰老現(xiàn)象的發(fā)生。衰老的細(xì)胞表現(xiàn)出結(jié)構(gòu)上的畸變，表現(xiàn)為細(xì)胞形態(tài)變大、變平、質(zhì)膜成分改變、溶酶體和線粒體的積累以及細(xì)胞核的改變。其表型通常表現(xiàn)為激活慢性DNA損傷反應(yīng)(DNA damage response，DDR)、參與多種細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑(cyclin-dependent kinase inhibitors，CDKi)的形成、促進(jìn)促炎癥因子和組織重塑因子的分泌、誘導(dǎo)抗凋亡基因、改變代謝率和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。

隨著細(xì)胞的逐漸衰老，氧化應(yīng)激增加，受損的蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中逐漸積累，引發(fā)UPR。同時(shí)，細(xì)胞衰老也會(huì)促進(jìn)增生性病變，癌癥便是其中重要表現(xiàn)之一。肌醇依賴性激酶1α(inositol requiring enzyme1α，IRE1α)信號(hào)通路作為研究最廣泛的UPR信號(hào)網(wǎng)絡(luò)分支，其在癌癥與細(xì)胞衰老中的作用已被廣泛證實(shí)。鑒于此，本綜述歸納了IRE1α信號(hào)通路在常見(jiàn)癌癥中的作用，細(xì)胞衰老與癌癥的關(guān)系，以及IRE1α信號(hào)通路與細(xì)胞衰老在癌癥發(fā)展中的相互作用，旨在為腫瘤治療提供新的方向。

1 IRE1α信號(hào)通路

UPR信號(hào)網(wǎng)絡(luò)由3個(gè)跨內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的感應(yīng)蛋白所介導(dǎo)，分別為IRE1α，蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(protein kinase R-like ER kinase，PERK)和激活轉(zhuǎn)錄因子6(activating transcription factor 6α，ATF6α)。正常狀態(tài)下，這3種蛋白的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)域與分子伴侶(glucose regulated protein78，GRP78)結(jié)合并處于靜息狀態(tài)。當(dāng)發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)，GRP78主動(dòng)結(jié)合腔內(nèi)聚集的未折疊蛋白并與UPR感應(yīng)蛋白分離，IRE1α、PERK和ATF6α這3條經(jīng)典的信號(hào)傳導(dǎo)通路隨之被激活。

IRE1α通路是UPR信號(hào)網(wǎng)絡(luò)中進(jìn)化上最保守的分支。IRE1α是一種相對(duì)分子質(zhì)量為110 ku的I型跨膜蛋白，其C端位于胞漿，具有蛋白激酶和核糖核酸內(nèi)切酶雙重活性。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)，IRE1α與GRP78解離后發(fā)生二聚化和自磷酸化，其RNase活性被激活，介導(dǎo)XBP1 mRNA的剪切，進(jìn)而翻譯生成轉(zhuǎn)錄因子X(jué)BP1s。XBP1s的靶基因包括

p58IPK

、

ERdj4

、

HEDJ

等編碼伴侶蛋白的基因，

EDEM

等與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解(endoplasmic reticulum associated degradation，ERAD)相關(guān)的基因，

RAMP4

等涉及糖基化的基因，來(lái)調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)折疊與分泌，促進(jìn)蛋白質(zhì)向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)和脂質(zhì)合成，促進(jìn)ERAD來(lái)緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。激活的IRE1α還可以降解特定的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)合的mRNA，這一過(guò)程被稱為調(diào)節(jié)的IRE1依賴性衰變(regulated IRE1α-dependent decay，RIDD)。RIDD有助于減少進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的新生蛋白質(zhì)的折疊負(fù)荷，從而進(jìn)一步緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激無(wú)法緩解時(shí)，IRE1α還可以激活JNK信號(hào)通路，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。IRE1α通路的激活和下游信號(hào)通路詳見(jiàn)圖1。綜上所述，IRE1α-XBP1s通路在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與細(xì)胞命運(yùn)決定中發(fā)揮重要作用。

圖1 UPR的IRE1α信號(hào)通路

2 IRE1α信號(hào)通路在癌癥中的作用

癌癥的形成涉及多種復(fù)雜的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)常發(fā)生。UPR作為緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的有效手段，對(duì)癌癥的發(fā)展具有推動(dòng)作用。IRE1α信號(hào)通路作為UPR研究中最為廣泛的通路，在多種癌癥進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。XBP1剪切產(chǎn)物XBP1s可以通過(guò)p53誘導(dǎo)，激活NF-κB、AP(activator protein)和MYC等介導(dǎo)的多種致癌途徑，還可以通過(guò)調(diào)節(jié)PI3K/mTOR信號(hào)通路活性，促進(jìn)癌癥的發(fā)生發(fā)展。IRE1α信號(hào)通路在一些常見(jiàn)癌癥中的作用總結(jié)如下。

2.1 肝癌

研究表明，XBP1s在肝癌細(xì)胞中的表達(dá)量顯著高于正常細(xì)胞，且肝癌組織中XBP1s蛋白的表達(dá)水平也高于正常肝組織。此外，肝臟特異性

IRE1

α基因敲除可降低肝癌模型小鼠的發(fā)病率，并減緩肝癌的發(fā)展。與周圍的非腫瘤組織相比，GRP78在肝細(xì)胞癌患者的腫瘤樣本中被發(fā)現(xiàn)存在組成性過(guò)度表達(dá)，且其表達(dá)與XBP1剪接相關(guān)。由XBP1s在肝癌組織中的表現(xiàn)可見(jiàn)IRE1α信號(hào)通路與肝癌發(fā)展密切相關(guān)。

2.2 乳腺癌

在乳腺癌中XBP1s被證明可以與HIF1α相互作用，協(xié)同促進(jìn)腫瘤血管生成。有報(bào)道表明，XBP1s在三陰性乳腺癌中被激活，并在該類乳腺癌亞型的致瘤性和進(jìn)展中起關(guān)鍵作用。在乳腺癌細(xì)胞系模型中，XBP1s轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的全基因組圖譜顯示，XBP1s可以通過(guò)與HIF1α組裝轉(zhuǎn)錄復(fù)合物來(lái)驅(qū)動(dòng)三陰性乳腺癌的致瘤性。XBP1s還能通過(guò)其他的途徑影響乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。MYC蛋白可以通過(guò)與IRE1α啟動(dòng)子和增強(qiáng)子區(qū)域結(jié)合促進(jìn)IRE1α-XBP1s通路的表達(dá)，并且

MYC

基因也可直接與XBP1s相互作用，進(jìn)而調(diào)控XBP1s轉(zhuǎn)錄活動(dòng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。若使用小分子化合物MKC8866可特異性抑制IRE1α核酸內(nèi)切酶活性，降低XBP1s的合成，從而選擇性抑制患者腫瘤的異種移植和基因工程小鼠模型中MYC過(guò)表達(dá)腫瘤的生長(zhǎng)。以上所述的XBP1s與HIF1α及MYC之間的作用提示IRE1α-XBP1s通路在乳腺癌中發(fā)揮重要作用。

2.3 前列腺癌

研究表明在前列腺癌細(xì)胞中，雄激素受體與UPR相關(guān)的基因調(diào)控位點(diǎn)結(jié)合，可在轉(zhuǎn)錄水平激活I(lǐng)RE1α分支，而IRE1α-XBP1s通路通過(guò)激活c-Myc信號(hào)來(lái)促進(jìn)前列腺癌的發(fā)展。與前述一致，IRE1α核酸內(nèi)切酶抑制劑MKC8866能夠有效抑制多種人源前列腺癌細(xì)胞在動(dòng)物模型中的生長(zhǎng)，并能與二代雄激素信號(hào)抑制藥物恩雜魯胺Enzalutamide產(chǎn)生協(xié)同作用。XBP1s特異性基因表達(dá)產(chǎn)物也與前列腺癌的較短的無(wú)病生存期之間存在顯著關(guān)聯(lián)。此外，最新的研究也表明IRE1α能夠與MYC形成合成致死效應(yīng)，而在MYC高表達(dá)的腫瘤中靶向IRE1α，可能與抑制MYC具有協(xié)同作用。靶向UPR已被提出為治療MYC過(guò)度激活的腫瘤的一種新治療策略。

2.4 卵巢癌

IRE1α-XBP1信號(hào)通路可以通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體活性控制卵巢癌T細(xì)胞功能。研究表明從卵巢癌患者標(biāo)本中分離的T細(xì)胞中，XBP1的上調(diào)與T細(xì)胞向腫瘤的浸潤(rùn)減少和干擾素IFNG mRNA表達(dá)減少有關(guān)。腫瘤相關(guān)樹突狀細(xì)胞(tumor-associated dendritic cells，tDCs)中XBP1的激活可通過(guò)減弱抗腫瘤免疫來(lái)驅(qū)動(dòng)卵巢癌的進(jìn)展。這是因?yàn)橹|(zhì)過(guò)氧化副產(chǎn)物會(huì)引發(fā)XBP1活化，并在腫瘤相關(guān)樹突狀細(xì)胞中誘導(dǎo)甘油三酯生物合成程序，導(dǎo)致異常的脂質(zhì)積聚，隨后抑制了腫瘤相關(guān)樹突狀細(xì)胞支持抗腫瘤T細(xì)胞的能力。此外，與正常卵巢上皮細(xì)胞相比較，漿液性卵巢癌細(xì)胞中XBP1的表達(dá)上調(diào)。在

XBP1

選擇性敲低的細(xì)胞群組中，絲裂原活化蛋白激酶MAPK p38的磷酸化水平呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，卵巢癌細(xì)胞增殖活力下降。這些結(jié)果表明，XBP1可能在漿液性卵巢癌細(xì)胞中起到抗氧化應(yīng)激的保護(hù)作用，其潛在的分子機(jī)制或與磷酸化p38的下調(diào)相關(guān)。此外，XBP1也可能通過(guò)抑制與脂質(zhì)代謝改變相關(guān)的抗腫瘤反應(yīng)來(lái)加速卵巢癌的進(jìn)展。

值得一提的是，免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞具有監(jiān)視與清除作用，并且對(duì)預(yù)防腫瘤發(fā)生發(fā)展起著重要作用。而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在免疫系統(tǒng)細(xì)胞中的功能已經(jīng)建立了起來(lái)。IRE1α-XBP1信號(hào)是無(wú)癌宿主中漿細(xì)胞、一些樹突狀細(xì)胞群和嗜酸性粒細(xì)胞最佳分化所必需的，同時(shí)XBP1在巨噬細(xì)胞中的表達(dá)是Toll樣受體激動(dòng)劑響應(yīng)產(chǎn)生IL-6所必需的。此外，腫瘤浸潤(rùn)性樹突狀細(xì)胞(tumor-infiltrating dendritic cell，TDC)中XBP1的過(guò)度激活擾亂了脂質(zhì)生物合成過(guò)程，并刺激了甘油三酯的異常積累，這一過(guò)程與TDC抗原提呈能力降低有關(guān)。說(shuō)明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)可以通過(guò)阻礙腫瘤微環(huán)境中天然免疫細(xì)胞的保護(hù)功能，削弱抗腫瘤免疫的發(fā)展從而促進(jìn)腫瘤的惡性進(jìn)展。

3 細(xì)胞衰老與癌癥

嚴(yán)重或不可逆的細(xì)胞損傷會(huì)引發(fā)脊椎動(dòng)物細(xì)胞周期停滯，與細(xì)胞衰老的產(chǎn)生密切相關(guān)。衰老是有機(jī)體的普遍特征，是由端粒消耗、DNA損傷、氧化應(yīng)激和某些癌基因激活等多種應(yīng)激引起的復(fù)雜細(xì)胞表型。

近年來(lái)，關(guān)于癌癥與細(xì)胞衰老之間關(guān)系的研究越來(lái)越多。一定程度的細(xì)胞衰老可能會(huì)導(dǎo)致癌癥的發(fā)生，而在癌癥的發(fā)生過(guò)程中，細(xì)胞也可能面臨著衰老的威脅。研究表明，細(xì)胞衰老可引發(fā)增生性的病理變化，在免疫功能低下的小鼠體內(nèi)注射衰老的人成纖維細(xì)胞可顯著促進(jìn)小鼠上皮腫瘤細(xì)胞的增殖。這種促增殖作用主要依靠于衰老相關(guān)分泌表型(senescenceassociated secretory phenotype，SASP)的組分基質(zhì)金屬蛋白酶3(matrix metalloproteinase 3，MMP3)，MMP3還可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)形成。除刺激腫瘤細(xì)胞增殖外，SASP因子還可誘導(dǎo)上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化的惡性表型發(fā)生。這種形態(tài)轉(zhuǎn)變使轉(zhuǎn)化的上皮細(xì)胞能夠發(fā)生遷移和侵襲，推動(dòng)癌細(xì)胞的傳播，是原位癌轉(zhuǎn)變?yōu)闈撛谥旅忠u癌的重要步驟。然而，也有研究表明細(xì)胞衰老所致的生長(zhǎng)停滯也可抑制癌癥的發(fā)展。衰老可以阻止癌前細(xì)胞的繁殖，阻礙癌癥的進(jìn)一步發(fā)展。衰老相關(guān)分泌表型的組分中的某些因子可以通過(guò)自分泌的方式來(lái)支持此類生長(zhǎng)停滯，例如，在人類黑色素瘤細(xì)胞中，IL-6、IL-8和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白7(insulin-like growth factor-binding protein 7，IGFBP7)可通過(guò)加強(qiáng)大鼠肉瘤病毒癌基因同源突變來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生衰老而引起生長(zhǎng)停滯。

另外，在某些特定的條件下，衰老所致的生長(zhǎng)停滯是可逆的。這一過(guò)程涉及兩個(gè)主要的抑癌途徑p53-p21和p16pRB，這兩個(gè)途徑也被認(rèn)為是阻止惡性腫瘤發(fā)生的屏障。此外，腫瘤細(xì)胞中某些癌基因的過(guò)表達(dá)或抑癌基因的丟失所引發(fā)的致癌應(yīng)激也會(huì)導(dǎo)致衰老。綜上可知，細(xì)胞衰老與癌癥相互作用，密不可分。

4 IRE1α通路與細(xì)胞衰老在癌癥中的相互作用

4.1 IRE1α通路與細(xì)胞衰老在癌癥中的關(guān)系

細(xì)胞衰老會(huì)引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。有研究證實(shí)，人類黑色素細(xì)胞中致癌基因

H-Ras

激活，會(huì)導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)大量擴(kuò)張以及引起空泡化相關(guān)的細(xì)胞衰老表型。在阿霉素誘導(dǎo)的淋巴瘤細(xì)胞衰老模型中也報(bào)道了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)超微結(jié)構(gòu)的改變。可見(jiàn)在癌癥發(fā)展過(guò)程中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與細(xì)胞衰老密切相關(guān)。進(jìn)一步的研究表明，癌基因

H-Ras

驅(qū)動(dòng)的衰老是由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)的UPR介導(dǎo)的。但在一定程度上，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可以延緩衰老。在癌基因依賴模型中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的激活通過(guò)上調(diào)磷酸化AKT和降低磷酸化ERK來(lái)減緩衰老。在小鼠和人類黑色素瘤模型中也觀察到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的降低與衰老的增加進(jìn)一步相關(guān)。這種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激瞬時(shí)增加導(dǎo)致的衰老延緩也一定意義上促進(jìn)了腫瘤的發(fā)展?？梢哉J(rèn)為，衰老是激活致癌基因反應(yīng)的趨同機(jī)制，但UPR對(duì)其影響則是選擇性的，一定程度上UPR有作為腫瘤控制的守門人的直接作用。IRE1α通路作為UPR信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的一個(gè)重要分支，其與細(xì)胞衰老的關(guān)系值得進(jìn)一步探究。研究證明IRE1α通路的激活在細(xì)胞衰老中普遍存在。在衰老的WI-38人胚肺細(xì)胞中，IRE1α-XBP1s通路被激活，IRE1α激酶和RNase結(jié)構(gòu)域同時(shí)被激活，IRE1α蛋白水平明顯升高，XBP1s mRNA含量顯著增加，細(xì)胞活力顯著下降，進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞衰老表型。在致癌基因

H-Ras

所致的黑色素細(xì)胞衰老模型和阿霉素誘導(dǎo)DNA損傷所致的淋巴瘤細(xì)胞衰老模型中，XBP1s mRNA表達(dá)量也明顯升高。這種IRE1α-XBP1s通路顯著激活的分子依據(jù)，與細(xì)胞衰老表型相互驗(yàn)證，相輔相成，共同推動(dòng)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。而當(dāng)IRE1α信號(hào)通路發(fā)生阻斷時(shí)，細(xì)胞衰老也相應(yīng)減緩。在原代小鼠角質(zhì)細(xì)胞中構(gòu)建

H-Ras G

癌基因所致的衰老模型，選擇性敲低

XBP1

基因后發(fā)現(xiàn)，β-半乳糖苷酶(細(xì)胞衰老標(biāo)志物)陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量顯著減少，這與黑色素細(xì)胞衰老模型的結(jié)果一致，證實(shí)了IRE1α-XBP1s通路在細(xì)胞衰老中的加速作用。另有研究表明，IRE1α是早期癌基因

Ras

轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的一個(gè)重要節(jié)點(diǎn)，也可能是

Ras

誘導(dǎo)衰老逃逸的重要機(jī)制。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和IRE1α介導(dǎo)的XBP1s增強(qiáng)

H-Ras

誘導(dǎo)的增殖時(shí)，IRE1α介導(dǎo)的RIDD則可通過(guò)降解原癌因子Id1 mRNA促進(jìn)早衰。這種既依賴于致癌信號(hào)，又依賴于腫瘤微環(huán)境所賦予的應(yīng)激信號(hào)，可能是促使其逃避Ras誘導(dǎo)衰老的重要機(jī)制，進(jìn)而也促進(jìn)了腫瘤的發(fā)展。

綜上可知，細(xì)胞衰老常常伴隨著IRE1α信號(hào)通路的激活，兩者相互作用，在癌癥發(fā)展過(guò)程中互為紐帶，協(xié)調(diào)運(yùn)作。

圖2 褪黑素通過(guò)NRF2-ERAD途徑抑制IRE1α-XBP1s通路的激活

4.2 IRE1α通路與細(xì)胞衰老在腫瘤細(xì)胞中相互作用的機(jī)制

4.2.1 NRF2-ERAD途徑

目前關(guān)于癌癥中IRE1α通路與細(xì)胞衰老的相互作用機(jī)制還不明朗。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解ERAD在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)中具有識(shí)別末端錯(cuò)誤折疊蛋白并使它們被降解的功能，核轉(zhuǎn)錄因子紅系相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid2-related factor 2，NRF2)作為細(xì)胞氧化應(yīng)激的關(guān)鍵因子，也是ERAD相關(guān)基因的主要調(diào)節(jié)因子。最近的研究指出，NRF2-ERAD途徑可能是介導(dǎo)IRE1α通路與細(xì)胞衰老相互作用的機(jī)制之一。眾所周知，褪黑素是一種常見(jiàn)的抗衰老物質(zhì)，它能夠直接去除活性氧類物質(zhì)。在緩解脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞(canine adipose-derived mesenchymal stem cells， cADMSCs)中 ， 抗 衰老物質(zhì)褪黑素可以通過(guò)褪黑素受體(melatonin receptor，MT1/MT2)作用于NRF2，通過(guò)NRF2誘導(dǎo)的ERAD緩和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激狀態(tài)，見(jiàn)圖2。NRF2對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激進(jìn)行抑制時(shí)減弱了UPR標(biāo)志物的表達(dá)，其中就包括XBP1。這與最近一項(xiàng)研究結(jié)果類似，Choi等發(fā)現(xiàn)褪黑素可以通過(guò)激活ERAD來(lái)降低角膜成纖維細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激水平。此外，在NRF2活化劑處理的人皮膚成纖維細(xì)胞中，蛋白酶活性增加，衰老也得到有效緩解。因此可以認(rèn)為，在應(yīng)對(duì)活性氧所致的細(xì)胞衰老中，細(xì)胞可能通過(guò)NRF2-ERAD途徑抑制IRE1α-XBP1s通路的激活，使得IRE1α、XBP1s表達(dá)下降，細(xì)胞存活率提高。

4.2.2 細(xì)胞凋亡途徑

細(xì)胞凋亡指細(xì)胞為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定而選擇的自主有序的死亡。與細(xì)胞壞死不同，細(xì)胞凋亡是一個(gè)主動(dòng)過(guò)程，其目的是為了更好地適應(yīng)生存環(huán)境。當(dāng)UPR無(wú)法緩解時(shí)，IRE1α可激活JNK信號(hào)通路，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。研究表明，衰老可增強(qiáng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激狀態(tài)下巨噬細(xì)胞的凋亡，并且與IRE1α-XBP1s通路相關(guān)，表明凋亡途徑可能是介導(dǎo)癌癥中IRE1α-XBP1s與細(xì)胞衰老相互作用的另一機(jī)制。經(jīng)衣霉素處理后，相比于年輕的巨噬細(xì)胞，老化的巨噬細(xì)胞出現(xiàn)更加明顯的凋亡現(xiàn)象，其磷酸化IRE1α水平明顯減少而GRP78蛋白水平顯著增加。

XBP1

基因選擇性敲除可降低經(jīng)衣霉素處理后老化巨噬細(xì)胞的凋亡，證明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激下，老化的巨噬細(xì)胞凋亡增強(qiáng)具有IRE1α依賴性。而在小鼠腫瘤模型中，巨噬細(xì)胞通過(guò)刺激血管生成、增加腫瘤細(xì)胞遷移、侵襲和灌注、抑制抗腫瘤免疫等途徑促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和惡性進(jìn)展。由此可知，在分子水平上，細(xì)胞衰老降低了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)巨噬細(xì)胞內(nèi)IRE1α的激活，且對(duì)XBP1進(jìn)行抑制可以IRE1α依賴的方式增強(qiáng)巨噬細(xì)胞IRE1α的激活并改善其相關(guān)凋亡?？偟膩?lái)說(shuō)，衰老通過(guò)這種相互作用增強(qiáng)了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激狀態(tài)下巨噬細(xì)胞的凋亡，進(jìn)而對(duì)腫瘤的進(jìn)一步發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)作為真核細(xì)胞特有的管狀網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)加工和轉(zhuǎn)運(yùn)，在鈣穩(wěn)態(tài)、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)合成中起著重要作用。腫瘤細(xì)胞增殖迅速，遷移和侵襲也常有發(fā)生，特殊的微環(huán)境使其長(zhǎng)期處于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激狀態(tài)，UPR持續(xù)激活。IRE1α通路可通過(guò)XBP1 mRNA的剪切，ERAD和RIDD等途徑來(lái)支持腫瘤細(xì)胞存活，促進(jìn)癌癥的進(jìn)一步發(fā)展。另外，細(xì)胞衰老與癌癥也密不可分，其與IRE1α-XBP1s通路相互作用，在癌癥發(fā)展中相輔相成。盡管現(xiàn)有的研究中有很多證據(jù)支持UPR與衰老之間存在著緊密的聯(lián)系，然而，目前對(duì)UPR和衰老之間在癌癥中的相互作用還有待挖掘，兩者相互作用的確切機(jī)制也尚不清楚。在未來(lái)的研究中，可重點(diǎn)關(guān)注UPR特別是IRE1α通路是否通過(guò)促進(jìn)衰老誘導(dǎo)癌細(xì)胞的潛伏以及耐藥性，以及靶向該UPR通路對(duì)逆轉(zhuǎn)衰老及其誘導(dǎo)的耐藥性等表型的作用和治療價(jià)值。