鄭冬妮 周后鳳 任常諭 席田蘭

摘 要 目的：初步評價(jià)塞瑞替尼上市后的安全性，為臨床合理用藥提供參考。方法：采用報(bào)告比值比法（ROR）和比例報(bào)告比法（PRR）對美國FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）中2014年第2季度至2019年第3季度塞瑞替尼的不良反應(yīng)（ADR）進(jìn)行信號挖掘，收集主要累及系統(tǒng)ADR報(bào)告相關(guān)患者的性別、年齡、體質(zhì)量、日劑量、用藥療程，利用SPSS 26.0軟件對主要累及系統(tǒng)組的ADR例次與其他系統(tǒng)組進(jìn)行χ 2檢驗(yàn)。結(jié)果：共收集到塞瑞替尼為首要懷疑藥物的ADR報(bào)告10 318份，挖掘出塞瑞替尼ADR信號236個(gè);排除無效信號后，最終得到ADR信號187個(gè)，涉及16個(gè)系統(tǒng)。所得信號除藥品說明書上提及的外，還包括各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病、血液與淋巴系統(tǒng)疾病、感染和傳染性疾病等，如手-足-生殖器綜合征、間變淋巴瘤激酶基因突變等。胃腸系統(tǒng)ADR報(bào)告最多（576份）。與其他系統(tǒng)ADR比較，患者的性別、年齡、體質(zhì)量、日劑量、用藥療程對胃腸系統(tǒng)ADR的影響均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中使用塞瑞替尼后發(fā)生胃腸系統(tǒng)ADR的患者多為女性（59.9%）、年齡45歲及以上（70.3%）、體質(zhì)量≤65 kg（68.1%）、日劑量451～750 mg/d（50.2%）、用藥時(shí)長3個(gè)月以內(nèi)（75.7%）。結(jié)論：45歲以上、體質(zhì)量低于65 kg的女性患者使用塞瑞替尼后發(fā)生胃腸系統(tǒng)ADR的風(fēng)險(xiǎn)較高;此類ADR的發(fā)生還與日劑量有關(guān)且大多發(fā)生在3個(gè)月內(nèi)，臨床使用時(shí)應(yīng)加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

關(guān)鍵詞 塞瑞替尼;信號挖掘;不良反應(yīng)

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To initially evaluate the safety of ceritinib after it is marketed，and to provide reference for the rational use of drug. METHODS The report odd ratio method and proportional reporting ratio method were used to mine the signals of ceritinib-related adverse events from FDA adverse event reporting system （FAERS） during the second quarter of 2014 to the third quarter of 2019. The patients gender， age， body weight， daily dose and course of treatment were collected. SPSS 26.0 software was used to test the number of ADR cases of this system group and other system groups by chi square test. RESULTS： A total of? ? 10 318 ADR reports with ceritinib as the first suspicious drug were collected，? and 236 ADR signals of seretinib were excavated. After excluding the ineffective treatment， 187 ADR signals were obtained， involving 16 systems. Inaddition to those mentioned in the drug instructions， the signals also included various nervous disease， blood and lymph system disease， infections and infectious disease， etc.， such as hand-foot-genital syndrome， mutation of anaplatic lymphoma kinase gene. Among them， the ADR reports of gastrointestinal diseases were the most （576 cases）. Compared with ADR of other systems， gender， age， body weight， daily dose and treatment course had significant effects on ADR of gastrointestinal diseases （P<0.05）. Most of the patient with gastrointestinal ADR after using ceritinih were female （59.9%）， 45 years old and above （70.3%）， body weight≤65 kg （68.1%）， daily dose 451-750 mg/d （50.2%）， and medication duration less than 3 months （75.7%）. CONCLUSIONS： The risk of gastrointestinal ADR in female patients over 45 years old and with body weight less than 65 kg after using seretinib is relatively high. This kind of ADRs are also related to daily dose， and most of which occur within 3 months. Therefore， great importance should be attached to drug monitoring during clinical use.

KEYWORDS? ?Ceritinib; Signal mining; ADR

中圖分類號 R969.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）02-0236-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.02.19

癌癥是全球重大死因之一，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，2015年癌癥導(dǎo)致了880萬人死亡，其中肺癌就造成169萬人死亡，占比達(dá)到了19.20%[1]。肺癌主要分為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（SCLC），其中NSCLC占大多數(shù)[2]。繼克唑替尼之后，美國FDA于2014年4月批準(zhǔn)了第2個(gè)間變性淋巴瘤激酶（ALK）靶向抑制劑——塞瑞替尼（Ceritinib）的上市申請;該藥于2018年5月在我國獲批上市，可用于經(jīng)克唑替尼治療后已進(jìn)展或不能耐受的ALK陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者[3-4]。塞瑞替尼是能與三磷酸腺苷（ATP）競爭的ALK靶向抑制劑，在臨床前研究中表現(xiàn)出比克唑替尼更強(qiáng)的抗腫瘤活性[5-6]?？偟膩碇v，塞瑞替尼治療NSCLC的有效性已得到了證實(shí)，但反觀其臨床應(yīng)用的安全性評價(jià)仍需完善。目前，在國外已有部分關(guān)于塞瑞替尼不良反應(yīng)（ADR）的報(bào)道，其中包括消化系統(tǒng)的胃腸道反應(yīng)[7]、心血管系統(tǒng)的QT間期延長[8]和呼吸系統(tǒng)的肺毒性[9-10]等，而國內(nèi)針對該藥的安全性評價(jià)主要以基于隨機(jī)對照試驗(yàn)的薈萃分析為主，對于該藥上市后的ADR則鮮有報(bào)道，故有必要展開更加全面的藥物安全性監(jiān)測與評價(jià)。本研究基于美國FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）中2014年第2季度至2019年第3季度的數(shù)據(jù)對塞瑞替尼的ADR信號進(jìn)行挖掘，并評價(jià)危險(xiǎn)因素（如患者年齡、性別、用藥療程、日劑量及體質(zhì)量等）對目標(biāo)ADR信號的影響，旨在為臨床合理使用塞瑞替尼提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與處理

FAERS為開放的數(shù)據(jù)庫，共含7個(gè)子數(shù)據(jù)集，分別為DEMO、DRUG、REAC、OUTC、PRSR、THER、INDI。本研究納入數(shù)據(jù)的時(shí)間范圍為2014年第2季度至2019年第3季度，首先將各子數(shù)據(jù)集中的患者基本信息、ADR發(fā)生情況、ADR結(jié)局等內(nèi)容導(dǎo)入并整合至同一Access數(shù)據(jù)庫中，除去不確定、重復(fù)報(bào)告后，共篩選出22 974 741份報(bào)告進(jìn)行信號挖掘。隨后，檢索藥品名稱“Ceritinib”“Zykadia”“LDK378”在ADR中為首要懷疑藥物（Primary suspectdrug，PS）的報(bào)告，得到塞瑞替尼的ADR報(bào)告共10 318份。

1.2 信號檢測方法

本研究利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)（Data mining algorithm，DMA）以國內(nèi)外廣泛使用的比例失衡法對ADR信號進(jìn)行挖掘[11-12]。比例失衡法包括頻率法和貝葉斯法，已有研究報(bào)道，與貝葉斯法比較，頻率法發(fā)現(xiàn)的信號相對較多，計(jì)算簡單且敏感性更強(qiáng)[13-14]，故本研究采用頻率法。目前，荷蘭藥物警戒中心和法國數(shù)據(jù)庫均采用報(bào)告比值比法（ROR）進(jìn)行數(shù)據(jù)檢測，英國處方事件監(jiān)測數(shù)據(jù)庫（PEM）采用比例報(bào)告比法（PRR）進(jìn)行數(shù)據(jù)檢測，兩種方法均能估計(jì)相對危險(xiǎn)度，并可減少由于對照組選擇所帶來的偏倚具有計(jì)算簡單、計(jì)算結(jié)果一致性好[15-16]等特點(diǎn)，且均屬于頻率法，二者的信號檢測算法見表1?；诖?，本研究擬采用ROR法和PRR法對塞瑞替尼的ADR信號進(jìn)行挖掘，并將ADR報(bào)告數(shù)≥3例，ROR、PRR的95%置信區(qū)間（CI）下限>1確定為1個(gè)ADR信號[13，17]。

1.3 國際醫(yī)學(xué)用語詞典（MedDRA）標(biāo)準(zhǔn)化查詢

通過藥事管理的MedDRA中的標(biāo)準(zhǔn)化查詢（SMQ），采用首選術(shù)語（PT）和系統(tǒng)器官分類（SOC）對ROR法和PRR法篩選得到的塞瑞替尼ADR信號進(jìn)行匯總，并結(jié)合手動(dòng)篩選的方式提高應(yīng)用的效率和準(zhǔn)確性。相關(guān)內(nèi)容查詢網(wǎng)址為http：//bioportal.bioontology.org/、https：//www.meddra.org/。

1.4 信號分析

結(jié)合本次統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果，重點(diǎn)針對ADR報(bào)告數(shù)最多的累及系統(tǒng)展開分析。收集該系統(tǒng)ADR信號對應(yīng)的患者資料，以其性別、年齡、體質(zhì)量、日劑量、用藥療程等信息作為影響因素（刪除信息不完整的報(bào)告），利用SPSS 26.0軟件對該系統(tǒng)組ADR例次與其他系統(tǒng)組進(jìn)行χ 2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 信號檢測結(jié)果

10 318份ADR報(bào)告中，經(jīng)ROR法和PRR法共篩選得到塞瑞替尼ADR信號236個(gè);排除無法判斷的ADR信號（如產(chǎn)品質(zhì)量問題等），最終得到ADR信號187個(gè)，累及16個(gè)系統(tǒng)，具體系統(tǒng)與信號分布情況詳見表2，強(qiáng)度排序前50位的ADR信號詳見表3。

由表2可見，各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病、血液與淋巴系統(tǒng)疾病、感染和傳染性疾病、代謝及營養(yǎng)類疾病、各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病均為塞瑞替尼藥品說明書中不涉及的系統(tǒng)，而視覺障礙、低磷血癥和體質(zhì)量減輕是塞瑞替尼藥品說明書提及而本研究并未挖掘到的ADR。另外，隨著病情的發(fā)展，NSCLC患者會出現(xiàn)相應(yīng)的呼吸道癥狀或胸痛、胸腔積液、縱膈淋巴結(jié)病等現(xiàn)象[18]，而在本研究也挖掘到了呼吸系統(tǒng)、胸及縱膈疾病的胸膜痛、胸膜炎、胸腔積液等多個(gè)ADR信號。因兩者極易混淆，故在臨床中需仔細(xì)鑒別是NSCLC的合并癥，還是塞瑞替尼的ADR。

由表3可見，在信號排序前50位中，絕大部分為說明書中未提及的ADR，如手-足-生殖器綜合征、間變性淋巴瘤激酶基因突變、腹壁靜脈曲張等，在臨床使用中需加以關(guān)注。

2.2 信號分析結(jié)果

納入的187個(gè)ADR信號中，共有6 783個(gè)報(bào)告;排除掉不完整、失訪的病例，共得到1 907個(gè)完整報(bào)告。其中，胃腸系統(tǒng)ADR報(bào)告數(shù)最多，共576份，故本研究重點(diǎn)對塞瑞替尼相關(guān)的胃腸系統(tǒng)ADR進(jìn)行分析。胃腸系統(tǒng)ADR與其他系統(tǒng)ADR影響因素比較結(jié)果見表4。

由表4可見，與其他系統(tǒng)ADR比較，患者的性別、年齡、體質(zhì)量、日劑量、用藥療程對胃腸系統(tǒng)ADR的影響均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。分析胃腸系統(tǒng)ADR的影響因素構(gòu)成比結(jié)果顯示，使用塞瑞替尼后發(fā)生胃腸系統(tǒng)ADR的患者多為女性（59.9%）、年齡45歲及以上（70.3%）、體質(zhì)量≤65 kg（68.1%）、日劑量451～750 mg/d（50.2%）、用藥時(shí)長3個(gè)月以內(nèi)（75.7%）。

3 討論

根據(jù)藥品說明書及塞瑞替尼臨床系列研究 （ASCEND）提示，塞瑞替尼最常見ADR（發(fā)生率>40%）為腹瀉（80%～87%）、惡心（69%～83%）、嘔吐（61%～66%）[19]，本研究通過對FAERS數(shù)據(jù)庫中塞瑞替尼上市后ADR信號進(jìn)行挖掘與分析，再次驗(yàn)證了塞瑞替尼的ADR主要表現(xiàn)為胃腸系統(tǒng)反應(yīng)，與文獻(xiàn)報(bào)道[20-21]一致。關(guān)于塞瑞替尼引起胃腸系統(tǒng)ADR的機(jī)制尚不明確，《腫瘤藥物治療相關(guān)惡心嘔吐防治中國專家共識》將口服藥物分為中-高度致吐風(fēng)險(xiǎn)（≥30%）和低度-輕微致吐風(fēng)險(xiǎn)（<30%），而塞瑞替尼屬于中-高度致吐風(fēng)險(xiǎn)一類[22]。

本研究發(fā)現(xiàn)，胃腸系統(tǒng)ADR主要發(fā)生在用藥后3個(gè)月內(nèi)（75.7%），而用藥超過3個(gè)月者發(fā)生胃腸系統(tǒng)ADR的風(fēng)險(xiǎn)降低，考慮可能與隨著用藥時(shí)間延長患者耐受性增加有關(guān)。胃腸系統(tǒng)ADR與劑量具有相關(guān)性，以藥品說明書中常規(guī)劑量450 mg為界，隨塞瑞替尼劑量增加，ADR發(fā)生率增加。當(dāng)日劑量≤450 mg/d時(shí)，胃腸系統(tǒng)ADR的發(fā)生率為45.1%;當(dāng)日劑量超過450 mg/d時(shí)，胃腸系統(tǒng)的發(fā)生率ADR為54.9%。有一項(xiàng)隨機(jī)開放臨床試驗(yàn)表明，塞瑞替尼750 mg/d與隨餐服用450 mg/d等效，而且低劑量胃腸道毒性更低，故推薦臨床給藥方案為每日450 mg與食物同服;此外，其藥品說明書指出，對于耐受性較差的患者，可以每日隨餐服用150 mg[23]。本研究結(jié)果顯示，患者的性別、年齡、體質(zhì)量是塞瑞替尼引發(fā)胃腸系統(tǒng)ADR的顯著影響因素，胃腸系統(tǒng)ADR大多發(fā)生于45歲及以上、體質(zhì)量低于65 kg的女性，其可能與近年來女性肺癌患者增多，并且多發(fā)于中老年時(shí)期有關(guān)[24]，還可能與原發(fā)病引起機(jī)體消耗增加，從而導(dǎo)致體質(zhì)量減輕有關(guān)[25]。因此，筆者建議中老年女性患者，尤其體型偏瘦者，在接受塞瑞替尼治療時(shí)應(yīng)更關(guān)注胃腸系統(tǒng)ADR的發(fā)生情況，當(dāng)采取最佳的止吐止瀉治療后仍然出現(xiàn)難以忍受的惡心、嘔吐或腹瀉時(shí)，應(yīng)暫停給藥，直到上述癥狀消失，再以每日150 mg的劑量緩慢恢復(fù)[26]。

本研究對塞瑞替尼上市后ADR信號進(jìn)行了挖掘與分析，發(fā)現(xiàn)45歲以上、體質(zhì)量低于65 kg的女性患者使用塞瑞替尼后發(fā)生胃腸系統(tǒng)ADR的風(fēng)險(xiǎn)較高;同時(shí)，此類ADR的發(fā)生還與日劑量有關(guān)且大多發(fā)生在用藥后3個(gè)月內(nèi)，臨床使用時(shí)應(yīng)加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)。但由于FAERS的局限性，存在漏報(bào)、患者基本信息缺失、無法估計(jì)ADR發(fā)生率等情況，且未考慮疾病本身及聯(lián)合用藥對ADR的影響，故結(jié)果可能存在一定偏倚;此外，塞瑞替尼在國內(nèi)上市時(shí)間較短，其安全性尚需要進(jìn)一步監(jiān)測和評價(jià)。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] WHO. Early cancer diagnosis saves lives，cuts treatment costs[EB/OL]. [2007-02-03]. https：//www.who.int/news/item/03-02-2017-early-cancer-diagnosis-saves-lives-cuts- treatment-costs.

[ 2 ] BRAY F，F(xiàn)ERLAY J，SOER JOMATARAM I，et al. Glo- bal cancer statistics 2018：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin，2018，68（6）：394-424.

[ 3 ] HERBST RS，MORGENSZTERN D，BOSHOFF C. The biology and management of non-small cell lung cancer[J].Nature，2018，553（7689）：446-454.

[ 4 ] DHILLON S，CLARK M. Ceritinib：first global appro- val[J]. Drugs，2014，74（11）：1285-1291.

[ 5 ] SHAW AT，KIM DW，MEHRA R，et al. Ceritinib in ALK- rearranged non-small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med，2014，371（21）：1963-1971.

[ 6 ] MARSILJE TH，PEI W，CHEN B，et al. Synthesis，structure-activity relationships and in vivo efficacy of the novel potent and selective anaplastic lymphoma kinase（ALK）inhibitor LDK378 currently in phase 1 and 2 clinical trials[J]. J Med Chem，2013，56（14）：5675-5690.

[ 7 ] SCHAEFER ES，CHRISTINA B. Proactive management strategies for potential gastrointestinal adverse reactions with ceritinib in patients with advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer[J]. Cancer Manag Res，2016.DOI：10.2147/CMAR.S96471.

[ 8 ] SHAH RR，MORGANROTH J. Update on cardiovascular safety of tyrosine kinase inhibitors：with a special focus on qt interval，left ventricular dysfunction and overall risk/benefit[J]. Drug Safety，2015，38（8）：693-710.

[ 9 ] KOSHIKAWA K，TERADA J，ABE MJ，et al. Clinical characteristics and risk factors of drug induced lung injury by ALK tyrosine kinase inhibitors：a single center retrospective analysis[J]. Thorac Cancer，2020，11（6）：1495- 1502.

[10] SUH CH，KIM KW，PYO J，et al. The incidence of ALK inhibitor-related pneumonitis in advanced non-small-cell lung cancer patients：a systematic review and meta-analysis[J]. Lung Cancer，2019. DOI：10.1.16/J.Lungcan.2019. 04.015.

[11] RENG T，WANG SF，HOU YF，et al. Common signal detection methods of adverse drug reaction[J]. Chin J Pharmacovigil，2011，8（5）：294-298.

[12] WANG C，GUO XJ，XU JF，et al. Exploration of the association rules mining technique for the signal detection of adverse drug events in spontaneous reporting systems[J].PLoS One，2012. DOI：10.1371/journal.pone.0040561.

[13] 代菲，陳盛新，舒麗芯，等. 5種信號挖掘方法在藥物不良反應(yīng)檢測中的分析和應(yīng)用[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2012，32（20）：83-86.

[14] 李苑雅，張艷，沈愛宗.基于自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)藥品不良反應(yīng)信號檢測方法的研究進(jìn)展[J].安徽醫(yī)藥，2015，19（7）：1233-1236.

[15] OOBA N，KUBOTA K. Selected control events and reporting odds ratio in signal detection methodology[J]. Pharmacoepidemiol Drug Saf，2010，19（11）：1159-1165.

[16] 江靜，侯永芳，劉秀娟，等.藥品不良反應(yīng)信號檢測方法概述[J].中國藥物警戒，2010，7（2）：78-80.

[17] 張婧媛，白羽霞，韓晟，等.數(shù)據(jù)挖掘方法檢測藥品不良反應(yīng)信號的應(yīng)用研究[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2016，18（6）：412-416.

[18] 中華醫(yī)學(xué)會，中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會.中華醫(yī)學(xué)會肺癌臨床診療指南：2018版[J].中華腫瘤雜志，2018，40（12）：935-964.

[19] 鄒子元，郭文杰，張小利，等.色瑞替尼治療間變性淋巴瘤激酶陽性非小細(xì)胞肺癌的研究概況[J].中國藥房，2018，29（3）：424-428.

[20] METRO G，TAZZA M，MATOCCI R，et al. Optimal ma- n- agement of ALK-positive NSCLC progressing on crizotinib[J]. Lung Cancer，2017，106（1）：58-66.

[21] SORIA JC，TAN DSW，CHIARI R，et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer（ASCEND- 4）：a randomised，open-label，phase 3 study[J]. Lancet，2017，389（10072）：917-929.

[22] 中國抗癌協(xié)會腫瘤臨床化療專業(yè)委員會.腫瘤藥物治療相關(guān)惡心嘔吐防治中國專家共識：2019年版[J/OL].中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版），2019，11（11）：16-26.

[23] CHO BC，KIM DW，BEARZ A， et al. ASCEND-8：a randomized phase Ⅰ study of ceritinib，450 mg or 600 mg，taken with a low-fat meal versus 750 mg in fasted state in patients with anaplastic lymphoma kinase （ALK）-rearranged metastatic non-small cell lung cancer （NSCLC）[J]. J Thorac Oncol，2017，12（9）：1357-1367.

[24] SHI JF，WANG L，WU N，et al. Clinical characteristics and medical service utilization of lung cancer in China，2005-2014：overall design and results from a multicenter retrospective epidemiologic survey[J]. Lung Cancer，2019. DOI：10.1016/j.lungcan.2018.11.031.

[25] 中國抗癌協(xié)會腫瘤營養(yǎng)與支持治療專業(yè)委員會.腫瘤惡液質(zhì)營養(yǎng)治療指南[J/OL].腫瘤代謝與營養(yǎng)電子雜志，2015，2（3）：33-37.

[26] 李文瀚，杜小莉.新一代抗非小細(xì)胞肺癌藥物塞瑞替尼[J].中國新藥雜志，2015，24（23）：2641-2644.

（收稿日期：2020-10-16 修回日期：2020-11-20）

（編輯：鄒麗娟）