丁硯秋 劉南陽 張?jiān)蕩X 魏競競 趙丹 袁惠民 陳瀟 毛麗軍

摘要 目的：系統(tǒng)評價(jià)華佗再造丸治療缺血性腦卒中的療效和安全性，旨在為臨床治療用藥提供循證參考。方法：檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫，篩選華佗再造丸治療缺血性腦卒中的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)，文獻(xiàn)發(fā)表日期限定在從建庫開始到2020年12月14日。2名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具評估納入研究的質(zhì)量。根據(jù)異質(zhì)性大小選擇固定或隨機(jī)效應(yīng)模型匯總效應(yīng)估計(jì)值。生成森林圖以顯示匯總結(jié)果，使用TSA0.9軟件進(jìn)行試驗(yàn)序貫分析。結(jié)果：共納入16篇文獻(xiàn)，包括1 616名受試者，觀察組827名，對照組789名。Meta分析結(jié)果顯示，華佗再造丸組在提高治療有效率（OR=3.36，95%CI為2.43～4.56，P<0.001）、降低NIHSS評分（MD=-2.72，95%CI為-3.72～-1.73，P<0.001）、提高日常生活能力（MD=8.89，95%CI為4.51～13.26，P<0.001）方面優(yōu)于對照組;僅6項(xiàng)研究報(bào)告了安全性指標(biāo)，有待更多研究以進(jìn)一步明確臨床用藥安全性。TSA結(jié)果顯示，華佗再造丸組治療缺血性腦卒中有效率更優(yōu)的證據(jù)確切。結(jié)論：當(dāng)前研究表明華佗再造丸聯(lián)合基礎(chǔ)治療可顯著提高缺血性腦卒中患者的有效率，降低NIHSS評分，提高日常生活能力，但其安全性有待進(jìn)一步確證。由于本研究納入的研究方法質(zhì)量偏低，且樣本量小，需進(jìn)一步進(jìn)行大規(guī)模、高質(zhì)量的研究驗(yàn)證其療效和安全性。

關(guān)鍵詞 華佗再造丸;缺血性腦卒中;Meta分析;系統(tǒng)評價(jià);中醫(yī)藥;試驗(yàn)序貫分析;有效性;安全性

Huatuo Zaizao Pills in the Treatment of Ischemic Stroke：A Meta-analysis and Trial Sequential Analysis

DING Yanqiu1，LIU Nanyang2，ZHANG Yunling3，WEI Jingjing3，ZHAO Dan1，YUAN Huimin1，CHEN Xiao1，MAO Lijun3

（1 Graduate School of Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China; 2 Geriatrics Department，Xiyuan Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100089，China; 3 Brain Disease Department，Xiyuan Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100089，China）

Abstract Objective：To systematically evaluate the efficacy and safety of Huatuo Zaizao Pills （HZP）in the treatment of ischemic stroke，and to provide a reference for clinical treatment.Methods：PubMed，Embase，Cochrane Library，CNKI and other databases were screened to screen the clinical randomized controlled trials of HZP in the treatment of ischemic stroke.The publication date of the literature was limited to the establishment of the database to December 14，2020.A total of 2 investigators independently screened the literature and extracted data with reference to the inclusion and exclusion criteria.The bias risk assessment tool provided by the Cochrane Collaboration was used to assess the quality of the included studies.According to the size of heterogeneity，we selected fixed or random effect models to summarize effect estimates.We generated a forest map to show the summary results.TSA0.9 was applied in test sequential analysis.Results：A total of 16 studies were included，including 1616 participants，827 in the experimental group，and 789 in the control group.Meta-analysis results showed that the Huatuo Zaizao Pills group improved the total effective rate of treatment [OR=3.36，95%CI（2.43 to 4.56），P<0.001] and reduced the NIHSS [MD=-2.72，95%CI（-3.72 to -1.73），P<0.001]，improved daily function and living ability [MD=8.89，95%CI（4.51 to 13.26），P<0.001] better than the control group; only 6 studies have reported safety indicators.More research was needed to further clarify the safety of clinical medication.TSA results showed that the Huatuo Zaizao Pills group had better evidence for the treatment of ischemic stroke.Conclusion：Current research shows that HZP group can significantly improve the total effective rate of patients with ischemic stroke，reduce the stroke scale score，and improve daily functional life ability，but its safety needs to be further determined.Due to the low quality of the research methodology included in this study and the small sample size，further large-scale，high-quality studies are needed to verify its efficacy and safety.

Keywords Huatuo Zaizao Pills; Ischemic stroke; Meta-analysis; Reviews; Traditional Chinese medicine; Trial sequential analysis; Effectiveness; Safety

中圖分類號：R285文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.23.023

近年來，我國已成為全球卒中終生風(fēng)險(xiǎn)最高和疾病負(fù)擔(dān)最重的國家。據(jù)報(bào)道，自25歲起，卒中的終生風(fēng)險(xiǎn)已高達(dá)39.3%，中國居民腦血管病死亡率為149.49/10萬，占我國居民總死亡率的22%[1]，缺血性腦卒中1年內(nèi)病死率為14.4%～15.4%，致死、致殘率為33.4%～33.8%[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對腦卒中的主要干預(yù)措施包括維持生命體征、處理并發(fā)癥、溶栓、抗血小板聚集、擴(kuò)充血容量及腦神經(jīng)營養(yǎng)等，改善腦循環(huán)和防止腦損害，促進(jìn)受損神經(jīng)功能盡快恢復(fù)。

缺血性腦卒中屬中醫(yī)“中風(fēng)病”的范疇，中醫(yī)對本病的認(rèn)識和治療有著悠久的歷史，《靈樞·邪氣臟腑病形》載：“風(fēng)中五臟六腑之俞，亦為臟腑之風(fēng)，各入其門戶，所中則為偏風(fēng)?！敝嗅t(yī)認(rèn)為缺血性腦卒中的病機(jī)為陰陽失調(diào)，氣血逆亂，直沖犯腦，與內(nèi)傷七情、飲食不節(jié)、體肥痰盛等原因有關(guān)，急性期癥狀以標(biāo)實(shí)為主，恢復(fù)期則以虛實(shí)夾雜多見。中醫(yī)藥具有獨(dú)特的整體觀和中藥雙向調(diào)節(jié)、多層次、多靶點(diǎn)的治療特色，在缺血性腦卒中的治療中取得了顯著成效，具有廣闊的前景[3]。

華佗再造丸首見于《華氏中藏經(jīng)》，后經(jīng)冉雪峰等醫(yī)家改造，現(xiàn)為我國國家保密處方，主要由川芎、吳茱萸、冰片等中草藥組成，針對痰瘀阻絡(luò)導(dǎo)致的中風(fēng)恢復(fù)期及后遺癥期具有顯著的改善作用。大量臨床研究表明，華佗再造丸聯(lián)合西藥治療可顯著改善缺血性腦卒中患者的臨床癥狀，提高患者生命質(zhì)量，但證據(jù)基于較小的樣本數(shù)據(jù)。盡管先前的一項(xiàng)Meta分析顯示，華佗再造丸可顯著提高缺血性卒中患者的總有效率[4]，但仍未解決諸如對特定臨床癥狀的改善作用等核心問題，且納入的研究較少。隨著新證據(jù)的不斷出現(xiàn)，有必要對這一主題的研究進(jìn)行更新。因此，本研究旨在整合最新的證據(jù)來解釋上述核心問題，以進(jìn)一步完善其研究的完整性，為華佗再造丸治療缺血性腦卒中提供新的認(rèn)知角度，為臨床實(shí)踐用藥提供循證參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

本研究根據(jù)系統(tǒng)評價(jià)和Meta分析的首選報(bào)告項(xiàng)目進(jìn)行報(bào)告。文獻(xiàn)檢索限定中英文數(shù)據(jù)庫，檢索日期從建庫到2020年12月14日。2名研究者獨(dú)立搜索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、國家知識基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫（簡稱中國知網(wǎng)，China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（簡稱萬方數(shù)據(jù)庫，China Science Periodical Database，CSPD）和中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（簡稱維普資訊，Chinese Citation Database，CCD）。檢索以下關(guān)鍵詞的組合：華佗再造丸/顆粒/膠囊，缺血性中風(fēng)、腦卒中、卒中、中風(fēng)、腦梗死。英文檢索詞包括：Huatuo Zaizao Pill、Ischemic Stroke等。以CNKI為例，其具體檢索策略如下：#1 華佗再造丸OR華佗再造顆粒OR華佗再造膠囊;#2 缺血性中風(fēng)OR腦卒中OR卒中OR中風(fēng)OR腦梗死;#3 #1 AND #2。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1）受試者：明確診斷為缺血性腦卒中的患者;2）干預(yù)：觀察組患者接受華佗再造丸，或結(jié)合常規(guī)西藥治療;3）比較：對照組接受與觀察組相同的常規(guī)西藥治療、安慰劑或空白對照;4）結(jié)局：結(jié)局指標(biāo)包括總有效率和不良事件發(fā)生率、美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表評分（NIHSS）、Barthle指數(shù)評分、中醫(yī)證候積分、Fugl Meyer運(yùn)動功能評分（FMA）;5）研究類型為隨機(jī)對照試驗(yàn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）包含重癥缺血性腦卒中且危及生命受試者;2）試驗(yàn)數(shù)據(jù)有誤，或全文、數(shù)據(jù)無法獲取者;3）同名不同藥者（包含相同組成的湯劑及其他自制制劑者）;4）數(shù)據(jù)重復(fù)或發(fā)表重復(fù)者;5）非中英文文獻(xiàn)。

1.4 資料提取

2名研究人員獨(dú)立審查研究并提取數(shù)據(jù)。使用標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)表提取以下信息：作者姓名，出版年份，國家/地區(qū)，干預(yù)及隨訪時(shí)間，研究設(shè)計(jì)，樣本量，結(jié)果指標(biāo)等。2名研究人員對數(shù)據(jù)進(jìn)行交叉檢查，以確保提取的準(zhǔn)確性。通過Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具評估納入研究的質(zhì)量。風(fēng)險(xiǎn)等級被判定為低風(fēng)險(xiǎn)，高風(fēng)險(xiǎn)和不清楚。數(shù)據(jù)提取和文獻(xiàn)質(zhì)量評估由2名研究人員進(jìn)行，若期間出現(xiàn)爭議或分歧則通過討論或第三位研究者參與解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

使用RevMan軟件（版本：5.3.5）進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，使用TSA0.9軟件進(jìn)行試驗(yàn)序貫分析。計(jì)算二分變量的風(fēng)險(xiǎn)比（OR）和95%置信區(qū)間（CI），連續(xù)變量使用具有95%CI的加權(quán)均方差（WMD）。Mantel-Haenszel方法用于二分變量，而DerSimonian和Laird逆方差方法用于連續(xù)變量。納入研究間的異質(zhì)性通過I2統(tǒng)計(jì)量和P值進(jìn)行評估。I2≤50%被認(rèn)為幾乎沒有異質(zhì)性;I2>50%被認(rèn)為具有很大的異質(zhì)性。當(dāng)無法解釋異質(zhì)性時(shí)，使用隨機(jī)效應(yīng)模型。否則，采用固定效應(yīng)模型。生成森林圖以顯示匯總結(jié)果。進(jìn)行敏感性分析以確定異質(zhì)性的來源。根據(jù)缺血性腦卒中的分期（急性期、恢復(fù)期、后遺癥期）進(jìn)行亞組分析?？梢暬纳謭D以及Begg秩相關(guān)檢驗(yàn)或Egger線性回歸檢驗(yàn)對發(fā)表偏倚進(jìn)行量化。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

篩選所有數(shù)據(jù)庫共獲得相關(guān)文獻(xiàn)443篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)43篇，剩余400篇;根據(jù)題目和摘要排除360篇，剩余40篇;通過閱讀全文剔除24篇，最終納入16篇文獻(xiàn)用于本研究。文獻(xiàn)篩選具體流程。見圖1。

2.2 納入研究表

納入16項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，發(fā)表年份在2010—2019年，均為中文文獻(xiàn)。樣本量為1 616例，其中，觀察組827例，對照組789例，最小樣本量20例，最大樣本量150例。包括缺血性腦卒中分期中的急性期、恢復(fù)期及后遺癥期?；颊吣挲g在40～84歲，病程1周至7年，療程20 d至24周。觀察組干預(yù)措施為華佗再造丸聯(lián)合基礎(chǔ)治療（包括腸溶阿司匹林、硫酸氫氯吡格雷等抗血小板聚集藥物、ACEI類預(yù)防心臟重塑、β受體阻滯劑降低心肌氧耗、他汀類降脂類藥物、硝酸酯類擴(kuò)冠及改善心肌代謝等藥物），對照組為基礎(chǔ)治療或華佗再造丸模擬劑聯(lián)合基礎(chǔ)治療。結(jié)局指標(biāo)包括總有效率、NIHSS評分、Barthel指數(shù)、中醫(yī)證候積分、FMA評分等。納入文獻(xiàn)的情況見表1。

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評估

本研究共納入16篇文獻(xiàn)[5-20]，其中7篇文獻(xiàn)采用了隨機(jī)數(shù)字方法[7-9，12-13，19-20]：1篇文獻(xiàn)采用了抽簽的方法[6]，1篇采用拋硬幣的方法[17]，故評為低風(fēng)險(xiǎn);4篇僅提到隨機(jī)但未明確具體方法[5，11，15，18]，故評為不確定風(fēng)險(xiǎn);3篇采用不恰當(dāng)?shù)碾S機(jī)方法如就診順序、單雙號等[10，14，16]，故評為高風(fēng)險(xiǎn)。分配隱藏中，只有2篇報(bào)告使用了中央分配的隱藏方法[19-20]，評為低風(fēng)險(xiǎn)，其他研究均未報(bào)道隨機(jī)分配隱藏的方法，評為不確定風(fēng)險(xiǎn)。盲法評價(jià)中，僅有3篇文獻(xiàn)描述了雙盲的實(shí)施過程[18-20]，其他研究均未明確盲法。結(jié)局指標(biāo)中，所有文獻(xiàn)均報(bào)道完整的結(jié)局指標(biāo)或報(bào)道了脫落情況。由于無法獲得預(yù)先的試驗(yàn)方案，選擇性結(jié)果報(bào)告偏差判斷為不確定風(fēng)險(xiǎn);所有納入文獻(xiàn)中未見明顯的其他偏倚，故其他偏倚定義為低風(fēng)險(xiǎn)。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果見圖2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 有效率

納入的研究中14項(xiàng)報(bào)告了有效率[5-11，14-20]。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明納入的研究間無異質(zhì)性（P=0.79，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示觀察組的有效率顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=3.36，95%CI為2.43～4.56，P<0.001）。見圖3。

2.4.2 NIHSS評分結(jié)果

納入的文獻(xiàn)中9篇報(bào)道了華佗再造丸治療對NIHSS評分的影響[6，8-10，12-13，16，19-20]，觀察組353例，對照組346例。Meta分析結(jié)果顯示2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-2.72，95%CI為（-3.72～-1.73），P<0.001]，提示華佗再造丸聯(lián)合西醫(yī)治療可降低卒中患者NIHSS評分，改善神經(jīng)功能缺損癥狀。見圖4。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示研究間存在異質(zhì)性（P=0.000 1，I2=74%）。根據(jù)缺血性腦卒中的分期（超早期、急性期、恢復(fù)期、后遺癥期）進(jìn)行亞組分析[21]，4篇文獻(xiàn)納入病例均屬于急性期[MD=-3.06，95%CI為（-3.72～-1.73），P<0.001][6，12-13，16]，2篇文獻(xiàn)屬于恢復(fù)期[MD=-0.92，95%CI為（-1.60～-0.24），P=0.008][19-20]，1篇文獻(xiàn)屬于后遺癥期[MD=-3.70，95%CI為（-5.14～-2.26），P<0.001][8]，2篇文獻(xiàn)納入病例涵蓋了所有分期[9-10]，故作為一組進(jìn)行分析[MD=-3.53，95%CI為（-4.77～-2.30），P<0.001]。亞組分析未導(dǎo)致結(jié)果的顯著改變，但異質(zhì)性均降為0%。見圖5。

2.4.3 Barthel指數(shù)結(jié)果

納入的文獻(xiàn)中，有8篇報(bào)告了治療后Barthel指數(shù)[5-6，8-10，18-20]，其中1篇文獻(xiàn)使用的是評分標(biāo)準(zhǔn)不同的改良版Barthel指數(shù)[5]，2篇文獻(xiàn)僅按照分級或差值進(jìn)行報(bào)告而無具體數(shù)據(jù)[18，20]，故只對其中5篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各組間存在異質(zhì)性（P<0.001，I2=89%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用華佗再造丸，可以提高缺血性腦卒中患者日常生活活動能力，提高生命質(zhì)量（MD=8.89，95%CI為4.51～13.26，P<0.001）。見圖6。

2.4.4 中醫(yī)證候積分結(jié)果

納入的文獻(xiàn)中，共有4篇文獻(xiàn)報(bào)道了中醫(yī)證候積分的結(jié)果[8-9，19-20]，其中1篇僅報(bào)告了證型分組的組內(nèi)評分而未納入[19]，對其余3篇文獻(xiàn)進(jìn)行分析。結(jié)果顯示組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-4.19，95%CI為（-10.2～2.01），P=0.19]，聯(lián)用在改善缺血性腦卒中患者中醫(yī)癥狀積分方面與對照組無明顯差異。見圖6。

2.4.5 FMA結(jié)果

共有3篇文獻(xiàn)報(bào)道了FMA評分結(jié)果[5-6，10]，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各組間存在異質(zhì)性（P<0.001，I2=96%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-4.00，95%CI為（-11.13～19.14），P=0.60]，華佗再造丸組與對照組比較，在運(yùn)動功能改善方面效果相當(dāng)。見圖6。

2.5 安全性評價(jià)

共有5篇文獻(xiàn)提及不良反應(yīng)發(fā)生情況[5，8，11，16，20]，其中3篇報(bào)道在試驗(yàn)期間及后期隨訪中患者均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)[8，11，16]，1篇文獻(xiàn)報(bào)道觀察組出現(xiàn)疼痛1例[5]，便秘3例，納差1例，頭暈2例，2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;1篇文獻(xiàn)報(bào)道有少數(shù)病例安全性指標(biāo)超出正常值[20]，但與試驗(yàn)藥物作用無關(guān);1篇文獻(xiàn)報(bào)道在整個(gè)試驗(yàn)過程中共出現(xiàn)不良事件34例[19]，其中觀察組21例，對照組13例，2組不良事件分析無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于納入文獻(xiàn)不足，華佗再造丸的安全性仍需進(jìn)一步評估。關(guān)于華佗再造丸治療缺血性腦卒中的安全性，目前無足量高質(zhì)量隨機(jī)對照試驗(yàn)支持，需待研究人員提供更多藥理研究及高質(zhì)量且長期隨訪的臨床研究，明確華佗再造丸的臨床用藥安全性，為其臨床應(yīng)用提供證據(jù)。

2.6 發(fā)表偏倚評價(jià)

發(fā)表偏倚檢測結(jié)果：總有效率和NIHSS評分。見圖7A，圖7B?？梢暬穆┒穲D均未顯示明顯的發(fā)表偏倚，Egger線性回歸檢驗(yàn)同樣未提示發(fā)表偏倚（P=0.45;P=0.21）。由于其他指標(biāo)納入分析的數(shù)量不多于5項(xiàng)，因此未進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測。

2.7 試驗(yàn)序貫分析

本研究使用TSA 0.9軟件進(jìn)行試驗(yàn)序貫分析，采用固定效應(yīng)模型，設(shè)定Ⅰ類錯(cuò)誤概率α=0.05、Ⅱ類錯(cuò)誤概率為β=0.2，統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)力Power值取為0.8，信息量采用的是累積信息量（AIS），效應(yīng)量為相對危險(xiǎn)度（RR），RRR定義為19%，對華佗再造丸治療缺血性腦卒中的總有效率進(jìn)行序貫分析（TSA）。累積Z曲線（藍(lán)色曲線）已超過TSA界值線及傳統(tǒng)的界值（Z=1.96），與Meta分析結(jié)果一致，且納入研究的樣本信息量已到達(dá)并遠(yuǎn)超過RIS值，可以認(rèn)為在提高缺血性腦卒中治療有效率方面，聯(lián)用華佗再造丸優(yōu)于基礎(chǔ)治療，證據(jù)確切。見圖8。懲罰后的Z曲線（綠色曲線）超過了傳統(tǒng)界值Z=1.96，同樣證明聯(lián)用華佗再造丸在提高缺血性腦卒中有效率方面確實(shí)優(yōu)于基礎(chǔ)治療。見圖9。

3 討論

《金匱要略·中風(fēng)歷節(jié)病脈證并治》將中風(fēng)病分為中絡(luò)、中經(jīng)、中腑、中臟4種，其病位在腦，與心、肝、脾、腎等臟腑。關(guān)于其病機(jī)歷代醫(yī)家論述頗豐，不外乎正虛為本，風(fēng)、火、痰、瘀、毒六邪為標(biāo)，治法當(dāng)扶正祛邪，標(biāo)本兼治，其中化痰祛瘀受眾多醫(yī)家重視，金匱中載方侯氏黑散，從痰瘀立論，以治療中風(fēng)病;喻嘉言在《醫(yī)門法律·中風(fēng)門》中提出氣血虧虛，津液推動困難則生為痰，血液停滯則生為瘀，其治療根本應(yīng)在于益氣祛瘀化痰之法;近代鄧鐵濤教授提出：“痰瘀同性、痰瘀同源、痰瘀互生”理論，認(rèn)為血瘀則津液不通，進(jìn)而化痰，痰久必瘀，二者互為因果，脈絡(luò)受阻，致缺血性中風(fēng)的發(fā)生[22]。

華佗再造丸從痰、瘀論治，有行氣化痰、活血化瘀、通絡(luò)止痛功用，尤其適用于證屬痰瘀阻絡(luò)型中風(fēng)患者的康復(fù)治療。主要由川芎、吳茱萸、冰片、馬錢子粉等組成。川芎為本方主藥，有活血行氣以及祛風(fēng)止痛之功效，其活性成分阿魏酸有抑制血小板聚集等作用[23];吳茱萸溫中止痛，理氣燥濕;馬錢子具有宣通經(jīng)脈，振頹起廢，止痹痛之功，《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》曾記載馬錢子的作用“開通經(jīng)絡(luò)，透達(dá)關(guān)節(jié)之功遠(yuǎn)勝于它藥”;冰片可開竅醒神，清熱散毒;諸藥合用，共奏化痰通絡(luò)、活血化瘀止痛之功效，對缺血性腦卒中患者軀體癥狀如半身不遂、拘攣麻木等有改善效果?，F(xiàn)代藥理研究表明，華佗再造丸能夠減少腦損害，改善血液流變學(xué)，增加血流量改善腦微循環(huán)，促進(jìn)神經(jīng)營養(yǎng)因子合成、保護(hù)腦細(xì)胞等[24]?？傮w來看，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用華佗再造丸，能夠更大程度地提高治療的有效率、改善NIHSS評分、提高日常生活活動能力，可作為腦梗死的臨床治療方案，為臨床治療腦梗死提供新的思路。

本研究有以下幾個(gè)方面的局限性：1）納入的研究質(zhì)量普遍較低，個(gè)別文章呈現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)，多數(shù)文獻(xiàn)在分配隱藏和選擇性偏倚中報(bào)告不佳，偏倚風(fēng)險(xiǎn)難以評估;且納入文獻(xiàn)均為小樣本量RCT，對整體的代表性較差，因此結(jié)論的可信度可能會受到影響;2）研究的異質(zhì)性：不同的研究的基線均衡性、用藥療程、結(jié)局指標(biāo)等具有較大差異性，這些都可能成為異質(zhì)性產(chǎn)生的原因;3）發(fā)表偏倚：納入的研究均來自中國，納入研究數(shù)量少，且未獲取灰色文獻(xiàn)，部分陰性結(jié)果無法獲得，可能出現(xiàn)發(fā)表偏倚;4）隨訪資料的缺乏：納入的研究中觀察療效以短期為主，均未對患者進(jìn)行長期隨訪。評估缺血性卒中的預(yù)后是體現(xiàn)其療效的重要一環(huán)，尤其是針對恢復(fù)期及后遺癥期的患者，因此需要更多隨訪周期長的臨床試驗(yàn)以證明其長期有效性和安全性。以上因素均可影響本研究的可信度，故臨床應(yīng)對本研究所得結(jié)果保持謹(jǐn)慎態(tài)度，未來需要進(jìn)行更多多中心、前瞻性臨床研究試驗(yàn)，且應(yīng)當(dāng)遵循CONSORT報(bào)告聲明，報(bào)道具體不良反應(yīng)病例數(shù)及原因、描述病例失訪具體情況、進(jìn)行長期隨訪、以求提高研究的質(zhì)量以及外推性，進(jìn)一步證明華佗再造丸治療腦梗死的遠(yuǎn)期臨床療效、科學(xué)性和安全性。

4 結(jié)論

華佗再造丸聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療可有效提高缺血性腦卒中患者的治療有效率，提高生命質(zhì)量，對急性期、恢復(fù)期和后遺癥期均有較好的治療效果，值得臨床進(jìn)一步推廣。根據(jù)本研究所納入的文獻(xiàn)，安全性有待更多數(shù)據(jù)支撐，因此，未來的研究建議重點(diǎn)評估華佗再造丸對缺血性腦卒中患者的安全性。

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（2021-08-18收稿 責(zé)任編輯：傅露露）