李佳霖 陸珊 范嘯天 伍超 王郝嘉 劉瑩瑩 譚影影 張蓓 易劍平 姚璐 徐意 吳嘉瑞

摘要 目的：基于網(wǎng)絡藥理學和分子對接探討京制咳嗽痰喘丸治療新冠肺炎的潛在分子機制。方法：使用TCMATCOV V1.0數(shù)據(jù)庫，獲得京制咳嗽痰喘丸中的活性化合物和潛在治療靶點;通過R語言軟件進行基因本體（GO）富集分析和京都基因和基因組百科全書（KEGG）富集分析;利用Cytoscape 3.6.1軟件構(gòu)建化合物-靶點網(wǎng)絡、重要化合物-靶點-通路網(wǎng)絡;使用AutoDock軟件進行活性成分和核心靶點的分子對接。結(jié)果：京制咳嗽痰喘丸的活性成分主要作用于TNF、IL-10、IL-6、IL-2、CCL2、CCL3、TLR7、LFNG等32個靶點，參與調(diào)節(jié)細胞因子-細胞因子受體相互作用（Cytokine-cytokine Receptor Interaction）通路、T細胞受體信號通路（T Cell Receptor Signaling Pathway）、IL-17信號通路（IL-17 Signaling Pathway）、C型凝集素受體信號通路（C-type Lectin Receptor Signaling Pathway）、JAK-STAT信號通路（JAK-STAT Signaling Pathway）、Toll樣受體信號通路（Toll-like Receptor Signaling Pathway）、Th17細胞分化（Th17 Cell Differentiation）、TNF信號通路（TNF Signaling Pathway）等多條可能與治療COVID-19有關(guān)的信號通路。分子對接結(jié)果顯示甘草次酸、薄荷烯酮均與關(guān)鍵靶點有較好的自發(fā)結(jié)合效果。結(jié)論：本研究通過網(wǎng)絡藥理學初步探究了京制咳嗽痰喘丸多成分、多靶點、多通路治療新冠肺炎的作用機制。

關(guān)鍵詞 京制咳嗽痰喘丸;新冠肺炎;網(wǎng)絡藥理學;分子對接;靶點;機制;R語言

Investigating on the Mechanism of Jingzhi Kesou Tanchuan Pills in the Treatment of COVID-19 by Network Pharmacology and Molecular Docking

LI Jialin1，LU Shan1，F(xiàn)AN Xiaotian1，WU Chao1，WHANG Haojia1，LIU Yingying1，TAN Yingying1，ZHANG Bei2，YI Jianping2，YAO Lu3，XU Yi3，WU Jiarui1

（1 School of Chinese Materia Medica，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 102488，China; 2 Beijing Zhongyan Tong Ren Tang Pharmaceutical R&d Co.Ltd，Beijing 100079，China; 3 Scientific Research Institute of Beijing Tongrentang Co.，Ltd，Beijing 100011，China）

Abstract Objective：To explore the potential molecular mechanism of Jingzhi Kesou Tanchuan Pills in the treatment of COVID-19 based on network pharmacology and molecular docking.Methods：We obtained the active compounds and potential targets in Jingzhi Kesou Tanchuan Pill by searching TCMATCOV V1.0 database.The enrichment analysis of GO and KEGG was performed by R language software.Cytoscape 3.6.1 software was used to construct the compound-target network and the essential compound-target-pathway network.AutoDock was applied to acquire the molecular docking result of active components and core targets.Results：The active compounds of Jingzhi Kesou Tanchuan Pills mainly acted on 32 targets，including TNF，IL-10，IL-6，IL-2，CCL2，CCL3，TLR7，LFNG，which involved in regulating Cytokine-cytokine receptor interaction pathway，T cell receptor signaling pathway，IL-17 signaling pathway，C-type lectin receptor signaling pathway，JAK-STAT signaling pathway，Toll-like receptor signaling pathway，Th17 cell differentiation，TNF signaling pathway and other signaling pathways that may be related to the treatment of COVID-19.The results of molecular docking revealed that glycyrrhetinic acid and piperitenone had better spontaneous binding effect with the key target.Conclusion：This study preliminarily explore the mechanism of multiple components，multiple targets，multiple pathways of Jingzhi Kesou Tanchuan Pills in the treatment of COVID-19 by network pharmacology.

Keywords Jingzhi Kesou Tanchuan Pills; Conronavirus disease 2019; Network pharmacology; Molecular docking; Targets; Mechanisms; R language

中圖分類號：R285文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.23.013

新冠病毒（Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2，SARS-CoV-2）為β屬冠狀病毒，人群普遍易感，主要經(jīng)呼吸道飛沫和密切接觸傳播。新冠肺炎（COVID-19）是一種由SARS-CoV-2感染引起的急性呼吸道傳染病，目前還沒有發(fā)現(xiàn)針對新冠肺炎的特異性治療藥物。目前，疫情在全世界給人們的生命安全造成了巨大威脅[1]。

中醫(yī)與疫病抗爭的歷史至今已有上千年。關(guān)于“疫”的描述最早出現(xiàn)于《黃帝內(nèi)經(jīng)》中，“余聞五疫之至，皆相染易，無問大小，癥狀相似”，指出了疫病的傳染性[2]。而關(guān)于“疫病”的病因、病機及辨證論治，歷代醫(yī)家均進行了深入的探索，形成了具有中醫(yī)藥特色的疫病防治體系[3]。在此次疫情的防控和醫(yī)療救治中，中醫(yī)“未病先防，既病防變”的優(yōu)勢得到了充分的體現(xiàn)，與西醫(yī)治療配合使用，有效縮短了COVID-19患者的病程，降低患者的輕癥轉(zhuǎn)重癥率與死亡率。在中醫(yī)藥介入治療的患者中總有效率高達90%以上[4]。

京制咳嗽痰喘丸組方包括前胡、白前、炒杏仁、桑葉及麻黃等36味中藥，主要功效是散風清熱，宣肺止咳，祛痰定喘，適用于外感風邪，痰熱阻肺，咳嗽痰盛，氣促哮喘，不能躺臥，喉中作癢，胸膈滿悶，老年痰喘等病癥[5-6]。COVID-19重型及危重型患者多出現(xiàn)呼吸道癥狀，如氣喘、胸悶、咳嗽等，在對其進行對癥治療的基礎(chǔ)上還需要呼吸機支持。本研究采用網(wǎng)絡藥理學結(jié)合分子對接的方法對京制咳嗽痰喘丸治療新冠肺炎的作用靶點和分子機制進行探索，希冀為進一步推進該藥臨床合理應用提供一定的理論基礎(chǔ)[7]。

1 資料與方法

1.1 京制咳嗽丸核心靶點收集

在TCMATCOV V1.0（新冠肺炎藥效網(wǎng)絡分析平臺，http：//tcmatcov.bbtcml.com/）平臺采用多靶點藥物對于疾病網(wǎng)絡擾動作用的定量評價算法，進行中藥復方及單味中藥治療COVID-19潛在藥效的預測。通過比較藥物作用前后疾病網(wǎng)絡的網(wǎng)絡拓撲特征變化，使用網(wǎng)絡擾動率來評估中藥復方及單味中藥對于疾病網(wǎng)絡的作用大小，從而對藥物潛在有效性進行預測。首先，將京制咳嗽痰喘丸的方劑組成以拼音形式輸入TCMATCOV V1.0平臺，設(shè)置蛋白質(zhì)相互作用置信分數(shù)為0.5，模擬京制咳嗽痰喘丸對COVID-19疾病網(wǎng)絡的干擾。隨后，對藥物作用下的疾病網(wǎng)絡穩(wěn)健性進行分析，陰性對照選用半夏天麻白術(shù)湯，陽性對照選用清肺排毒湯。使用平均連接度（Average Degree）、最短路徑平均長度（Average Shortest Path）、連接度中心性（Degree Centrality）和緊密度中心性（Closeness Centrality）衡量網(wǎng)絡穩(wěn)定性。同時用擾動總分評估藥物對COVID-19疾病網(wǎng)絡穩(wěn)健性的干擾程度[8-10]。

1.2 潛在靶點基因富集分析

應用R 3.6.1軟件中的Cluster Profiler包對潛在治療靶點進行基因本體（GO）富集分析和京都基因和基因組百科全書（KEGG）富集分析[11]，通過生物信息學注釋來評價潛在靶點的作用。本研究為篩選出顯著富集的GO條目，將其閾值設(shè)定為P-value<0.05;KEGG富集分析閾值設(shè)置為P-value<0.05。

1.3 網(wǎng)絡構(gòu)建

1.3.1 化合物-靶點網(wǎng)絡

根據(jù)TCMATCOV平臺導出的京制咳嗽痰喘丸復方“中藥成分-藥物靶標-疾病蛋白”異質(zhì)網(wǎng)絡的網(wǎng)絡數(shù)據(jù)文件，把京制咳嗽痰喘丸的活性成分和對應的靶點導入Cytoscape 3.7.2軟件，構(gòu)建化合物-靶點網(wǎng)絡，并篩選度值較大的重要化合物和關(guān)鍵靶點。

1.3.2 藥物-成分-靶點-通路網(wǎng)絡

將重要化合物、關(guān)鍵靶點和重要通路導入Cytoscape 3.7.2軟件，構(gòu)建藥物-成分-靶點-通路網(wǎng)絡圖[12-13]。

1.4 分子對接

從PubChem數(shù)據(jù)庫（https：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）下載小分子化合物的結(jié)構(gòu)，保存成SDF格式，通過Chem 3D軟件將SDF格式文件轉(zhuǎn)變?yōu)?mol2格式文件，導入Autodock Tools 1.5.6進行加氫，加電荷等處理。在RCSB PDB數(shù)據(jù)庫（https：//www.rcsb.org/）中進行蛋白構(gòu)象篩選，篩選條件應滿足：蛋白結(jié)構(gòu)生物來源是人類;蛋白結(jié)構(gòu)通過X-晶體衍射得到;蛋白質(zhì)晶體分辨率小于3 。對上述蛋白質(zhì)進行去除水和小分子等處理，同時在Autodock Tools 1.5.6軟件中進行加氫、加電荷、合并非極性氫等操作。使用Autodock Vina 1.1.2進行對接運算。根據(jù)結(jié)合自由能（Affinity（kcal/mol）把受體-配體對進行排序、篩選[14-15]。當結(jié)合能<0時則認為化合物與蛋白質(zhì)二者之間可自發(fā)進行結(jié)合且產(chǎn)生相互作用，能量越低的分子構(gòu)象越穩(wěn)定。一般結(jié)合能≤-5.0 kcal/mol可認為結(jié)合效果良好。用PyMol 2.3.2軟件進行可視化處理。

2 結(jié)果

2.1 京制咳嗽痰喘丸化合物-潛在靶點網(wǎng)絡構(gòu)建

化合物-靶點網(wǎng)絡總共包括181個節(jié)點和373條邊。見圖1。綠色圓形節(jié)點代表化合物，紅色圓形靶點代表潛在治療靶點。京制咳嗽痰喘丸中存在一個化合物對應多個靶點現(xiàn)象，同時也存在不同化合物作用于相同靶點的現(xiàn)象，這體現(xiàn)了中藥多成分、多靶點共同作用的特點。

2.2 京制咳嗽痰喘丸對COVID-19疾病網(wǎng)絡擾動評價

網(wǎng)絡平均連接度、連接度中心性和緊密度中心性這3個指標為負值，說明藥物對于疾病網(wǎng)絡的穩(wěn)健性有破壞作用，它們越小，藥物對疾病的網(wǎng)絡干擾越大，治療效果越明顯。從表1中可以看出，京制咳嗽痰喘丸的連接度中心性和緊密度中心性均小于陽性對照，京制咳嗽痰喘丸對疾病網(wǎng)絡的擾動率為15.91，雖總體作用不強于陽性對照藥，但仍大于陰性對照藥半夏天麻白術(shù)湯，可見其對重癥COVID-19具有一定的治療作用。

2.3 GO生物學過程分析

共獲得1 641個條目。見表2。其中，生物學過程富集分析，得到1 605個條目，包括了對炎癥反應的調(diào)節(jié)（Regulation of Inflammatory Response）、T細胞活化（T Cell Activation）等;細胞組分富集分析共得到9個條目，包括了吞噬小泡（Phagocytic Vesicle）、內(nèi)吞小泡（Endocytic Vesicle）等;分子功能富集分析共得到27個條目，主要富集了細胞因子受體結(jié)合（Cytokine Receptor Binding）、細胞因子活性（Cytokine Activity）等。本研究選取各類分析P值較小的條目進行展示。見圖2。X軸代表所占百分比，Y軸代表條目名稱，氣泡面積代表富集數(shù)量，氣泡越大富集條目越多。

2.4 KEGG通路富集分析

依據(jù)P<0.05篩選32個潛在靶點的KEGG通路，共包含的通路有85條。見表3。經(jīng)過查閱文獻，其中可查到的與治療新冠肺炎有關(guān)的重要通路有：細胞因子與細胞因子受體的相互作用（Cytokine-Cytokine Receptor Interaction）通路、病毒蛋白與細胞因子和細胞因子受體的相互作用（Viral Protein Interaction with Cytokine and Cytokine Receptor）通路、T細胞受體信號通路（T Cell Receptor Signaling Pathway）、百日咳（Pertussis）、IL-17信號通路（IL-17 Signaling Pathway）、C型凝集素受體信號通路（C-Type Lectin Receptor Signaling Pathway）、JAK-STAT信號通路（JAK-STAT Signaling Pathway）、趨化因子信號通路（Chemokine Signaling Pathway）、Toll樣受體信號通路（Toll-Like Receptor Signaling Pathway）、Th17細胞分化（Th17 Cell Differentiation）、TNF信號通路（TNF Signaling Pathway）選取重要的通路進行展示。見圖3。圖中氣泡越大，表示富集到此通路的基因越多。其中排序越靠前，提示其越可能是京制咳嗽痰喘丸治療COVID-19的主要生物學功能及作用機制。

2.5 “藥物-成分-靶點-通路”網(wǎng)絡構(gòu)建

京制咳嗽痰喘丸網(wǎng)絡共包括20個節(jié)點，其中1個藥物節(jié)點，2個化合物節(jié)點，8個靶點節(jié)點，9個通路節(jié)點。見圖4。黃色三角形代表藥物，紅色圓形節(jié)點代表靶點，綠色正六邊形代表化合物，粉色正方形代表信號通路。信號通路主要涉及炎癥相關(guān)通路、免疫相關(guān)通路等。該圖體現(xiàn)了京制咳嗽痰喘丸多成分、多靶點和多通路的復雜作用特點。

2.6 分子對接

選取重要化合物薄荷烯酮、甘草次酸、麻黃堿、偽麻黃堿等與篩選出來的核心靶標TNF、IL10、IL6、IL-2、CCL2、CCL3、TLR7、LFNG進行分子對接，同時由于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶Ⅱ（ACE2）、3CL水解酶（3CLpro）已作為抗COVID-19的潛在作用靶點被報道，故也選用這2個蛋白與重要化合物進行分子對接。對接結(jié)果見表4，所有對接結(jié)合能均小于0，表明京制咳嗽痰喘丸中的小分子可與核心靶點自發(fā)結(jié)合。用Pymol軟件對對接結(jié)果進行可視化，紅色框中表示小分子均對接在大分子蛋白內(nèi)部，將紅色部位進行放大可觀察到詳細的對接效果。見圖5。

3 討論

COVID-19屬于中醫(yī)“疫病”范疇，具有傳染性強、易于流行，患者癥狀頗為相似等特點。中醫(yī)藥具有整體治療，辨證施治、多靶點干預的獨特優(yōu)勢，在救治患者時，重視肺與其他臟腑之間的聯(lián)系，可做到祛邪而不傷正。COVID-19患者的病位主要在肺部，在輕型或普通型新冠肺炎患者中僅少數(shù)患者存在輕微的上呼吸道癥狀如鼻塞、流涕等，而在重癥患者中氣促則是非常常見的臨床癥狀，危重型則多表現(xiàn)為呼吸困難，因此，在辨證選方的基礎(chǔ)上需要針對性地選擇合適的藥物改善患者呼吸狀況。研究表明京制咳嗽痰喘丸對于肺功能受損的呼吸道疾病具有較好的療效。

通過對藥物靶點活性成分預測發(fā)現(xiàn)甘草次酸、麻黃堿、偽麻黃堿、薄荷烯酮等化合物為度值靠前的活性成分。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)甘草次酸可減輕金黃色葡萄球菌引起的肺、肝組織的病理損傷[16]。甘草次酸（GA）的抗炎作用是選擇性地抑制與花生四烯酸發(fā)生級聯(lián)反應的磷脂酶A2和脂加氧酶的活性，減少前列腺素、白三烯等炎癥介質(zhì)，抑制前列腺素的合成與釋放，發(fā)揮抗炎作用。麻黃的主要成分是麻黃堿和偽麻黃堿，麻黃堿能起到興奮交感神經(jīng)，松弛支氣管平滑肌的作用，臨床主要用于習慣性支氣管哮喘的治療。薄荷烯酮具有平喘、止咳、抗菌的作用。有研究表明，薄荷烯酮對組胺所致的豚鼠支氣管痙攣可起到拮抗作用;可抑制電刺激豚鼠喉上神經(jīng)所致咳嗽;對金黃色葡萄球菌、肺炎雙球菌、八聯(lián)球菌等革蘭陽性球菌和陰性球菌、桿菌等均有不同程度的抑制作用，臨床可用于治療慢性支氣管炎[17]。

通過化合物-疾病靶點網(wǎng)絡圖發(fā)現(xiàn)京制咳嗽痰喘丸治療新冠肺炎的靶點主要有TNF、IL10、CCL2、IL2、SOCS3、IL7、CXCL10、CCL3等，且大多數(shù)與炎癥反應相關(guān)。其中，IL2、IL7、IL10為白細胞介素家族的靶點，白細胞介素和血細胞生長因子同屬細胞因子，二者相互協(xié)調(diào)，相互作用，共同完成造血和免疫系統(tǒng)功能調(diào)節(jié)[18]。白細胞介素可參與激活與調(diào)節(jié)免疫細胞，介導T細胞和B細胞活化、增殖與分化，在炎癥反應中起關(guān)鍵作用。CCL3可由多種細胞產(chǎn)生，具有誘導嗜堿性粒細胞、單核細胞等浸潤的功能，有研究顯示其可對哮喘等炎癥性疾病的治療發(fā)揮作用。

GO和KEGG富集分析表明，細胞因子-細胞因子受體的相互作用通路富集靶點最多，說明其可能是藥物發(fā)揮治療作用的重要通路。細胞因子是可溶性的細胞外蛋白或糖蛋白，可參與先天性以及適應性炎癥宿主防御，細胞生長、分化、凋亡，血管生成以及恢復體內(nèi)平衡發(fā)育和修復過程的細胞間調(diào)節(jié)劑[17]。白細胞介素-17（IL-17）家族在急性和慢性炎癥反應中都起著至關(guān)重要的作用。IL-17A是新定義的T輔助細胞17（TH17）細胞子集的標志性細胞因子，在保護宿主免受細胞外病原體的侵害中起著重要作用，但在自身免疫性疾病中也可促進炎癥病理，而IL-17F主要參與黏膜宿主防御機制。IL-17E（IL-25）是Th2免疫應答的放大器。IL-17C具有與IL-17A相似的生物學功能。IL-17家族通過其相應的受體發(fā)出信號，并激活包括核因子κB，MAPK和C/EBP在內(nèi)的下游途徑，以誘導抗菌肽，細胞因子和趨化因子的表達[19-20]。T細胞受體通路是與肺損傷保護相關(guān)通路有關(guān)的重要通路。T細胞受體（TCR）在T細胞的功能和免疫突觸的形成中起關(guān)鍵作用。它提供了T細胞和抗原呈遞細胞（APC）之間的連接。TCRs的激活促進了一系列信號級聯(lián)，這些信號級聯(lián)通過調(diào)節(jié)細胞因子的產(chǎn)生、細胞存活、增殖和分化最終決定細胞的命運。同時TCR信號的負調(diào)控可控制與該通路相關(guān)的免疫反應的過度激活，避免形成“細胞因子”風暴，防止新冠肺炎輕型和普通型患者向重型和危重型轉(zhuǎn)化。

研究發(fā)現(xiàn)新冠病毒外膜上的刺突蛋白-S蛋白是病毒表面重要的標志蛋白，可以分為氨基端（N端）的S1亞單位和羧基端（C端）的S2亞單位，S1負責與細胞受體結(jié)合，S2插入病毒包膜，負責介導隨后的膜融合。S蛋白與人體血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（Angiotensin Converting Enzyme 2，ACE2）蛋白結(jié)合侵入人體。ACE2蛋白是一類跨膜的糖蛋白，在心臟、腎臟、睪丸、胃腸道等多個組織中都有表達。新冠病毒感染肺部時，導致肺部ACE2蛋白數(shù)量和功能降低，并引發(fā)急性肺衰竭，甚至休克[21-22]。3CL水解酶（Mpro）是冠狀病毒的主要蛋白酶，在病毒復制過程中起關(guān)鍵作用[23-25]。因此選擇ACE2蛋白和3CL Mpro作為分子對接的配體進行補充驗證。分子對接結(jié)果表明，廣藿香酮、薄荷烯酮與SARS-CoV-2 3CL水解酶、ACE2蛋白均有良好的結(jié)合力，提示京制咳嗽痰喘丸的關(guān)鍵活性成分可能通過干預病毒進入宿主細胞及病毒復制而發(fā)揮作用。

綜上所述，本研究采用網(wǎng)絡藥理學分析了京制咳嗽痰喘丸的活性成分和潛在靶基因及作用通路，并運用分子對接技術(shù)進行驗證。初步探索了京制咳嗽痰喘丸治療COVID-19的物質(zhì)基礎(chǔ)、作用靶點及機制。綜合分析表明京制咳嗽痰喘丸治療COVID-19的分子機制可能是薄荷烯酮、甘草次酸、麻黃堿、偽麻黃堿等主要活性成分作用于TNF、IL10、IL6、IL-2、等關(guān)鍵靶點，通過TNF信號通路、T細胞受體信號通路、Toll樣受體信號通路、IL-17信號通路等通路，發(fā)揮抑制“炎癥因子風暴”、抗病毒等作用，以達到治療COVID-19目的。

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（2020-12-19收稿 責任編輯：魏慶雙，徐穎）