楊 娟 趙 娜 齊清華

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450052

偏頭痛是一種臨床常見(jiàn)的慢性神經(jīng)血管性疾?。?］，是造成殘疾的重要原因之一，多表現(xiàn)為單側(cè)、搏動(dòng)性、中重度頭痛發(fā)作，常伴惡心嘔吐、畏光畏聲，中年女性高發(fā)。偏頭痛患病率為18.5%，其中36%在偏頭痛發(fā)作前會(huì)有先兆體驗(yàn)［1］，即先兆偏頭痛（migraine with aura，MA）。MA 被認(rèn)為是一種特殊的偏頭痛亞型，患病率為4.4%。進(jìn)行MA 引發(fā)原因和機(jī)制的探究，對(duì)于防治腦卒中具有重要意義。已有研究表明，卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）可能與MA 有一定的關(guān)系［2-3］，PFO是一種裂隙狀的心房間開(kāi)口，約27%的人群存在這種開(kāi)口，是引起心臟右-左分流（right-to-left shunt，RLS）的主要原因之一。由于PFO 嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量且發(fā)病機(jī)制不明，關(guān)于其致病作用越來(lái)越受到臨床重視，并提出了許多假說(shuō)，包括反常栓塞（paradoxical embolism，PE）學(xué)說(shuō)、5-羥色胺學(xué)說(shuō)、低氧學(xué)說(shuō)、基因?qū)W說(shuō)等，各學(xué)說(shuō)間并非完全獨(dú)立，但目前傾向于PE 學(xué)說(shuō)［4］。目前，已明確PFO 在不明原因性卒中的發(fā)病過(guò)程中扮演了重要角色［5］，但PFO 與偏頭痛的關(guān)系卻始終存在爭(zhēng)議［6］。此外，也有研究顯示房間隔膨出瘤（atrial septal aneurysm，ASA）與PFO 的共同存在，會(huì)增加伴MA 患者的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)［3］，提示ASA 可能也與MA 有關(guān)系。ASA 是一種先天性房間隔膨出，累及卵圓窩區(qū)。在大型尸檢研究和超聲心動(dòng)圖的檢查中，普通人群ASA 的發(fā)生率為1%～2.5%。目前，關(guān)于MA 和PFO 伴ASA之間的關(guān)系報(bào)道尚少，本研究旨在應(yīng)用TEE聯(lián)合右心聲學(xué)造影探討PFO 伴ASA 與MA 發(fā)生的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2018-01—2021-05在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖聯(lián)合右心聲學(xué)造影的988 例患者的檢查圖像及臨床資料，其中男417 例，女571 例，年齡18～65（42.1±17.8）歲。超聲檢查前，所有患者接受有效的頭痛問(wèn)卷，由兩位神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師根據(jù)國(guó)際頭痛標(biāo)準(zhǔn)診斷偏頭痛是否伴有先兆。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞18 歲，獨(dú)立完成頭痛調(diào)查問(wèn)卷，超聲圖像清晰、完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：未進(jìn)行右心聲學(xué)造影檢查的患者，未完成頭痛問(wèn)卷的患者，房間隔缺損（atrial septal defect，ASD）患者。

1.2 儀器與方法

1.2.1 儀器：應(yīng)用Philips iE33或Epiq 7C彩色多普勒超聲診斷儀，配備X7-2經(jīng)食管探頭，頻率2～7 MHz?；颊呷∑脚P位，全麻后經(jīng)食管放置探頭至食管中斷距齒門深度30～40 cm處。右心聲學(xué)造影通過(guò)在TEE 期間向外周靜脈注射一團(tuán)振蕩生理鹽水加入1 mL 空氣混合溶液進(jìn)行。在右側(cè)心房混濁后3個(gè)周期內(nèi)，無(wú)論進(jìn)行或不進(jìn)行Valsalva 動(dòng)作均發(fā)現(xiàn)左心房出現(xiàn)微泡，診斷為RLS。由超聲醫(yī)生在不知患者有偏頭痛的前提下進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查。

1.2.2 RLS 及ASA 的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：RLS 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：0級(jí)（無(wú)RLS），左心房未見(jiàn)微泡；1級(jí)（少量RLS），左心房?jī)?nèi)可見(jiàn)1～10 個(gè)微泡/幀；2 級(jí)（中量RLS），左心房?jī)?nèi)可見(jiàn)11～30 個(gè)微泡/幀；3 級(jí)（大量RLS），左心房?jī)?nèi)可見(jiàn)＞30 個(gè)微泡/幀，或左心房幾乎充滿微泡并致透聲窗明顯見(jiàn)底。房間隔膨出瘤的定義是房間隔向右心房或左心房突起，超出房間隔平面至少10 mm。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)整理、篩選與統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示。采用Logistic 回歸分析進(jìn)行房間隔解剖對(duì)無(wú)先兆偏頭痛及有先兆偏頭痛發(fā)生的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)OR 及P 值。采用雙側(cè)0.05 檢驗(yàn)水準(zhǔn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 孤立的PFO 152例（15.38%），孤立的ASA 30 例（3.04%），PFO 伴ASA 72 例（7.29%）。偏頭痛發(fā)生率為19.03%，MA 的發(fā)生率為8.20%（表1、圖1～2）。

圖1 食管超聲造影見(jiàn)右向左分流微泡聲像圖Figure 1 Contrast-enhanced esophagus，see the right to left shunt microbubble sonogram

表1 998例患者基線資料Table 1 Baseline data of 998 patients

2.2 偏頭痛單因素分析 與無(wú)PFO和ASA組比較，PFO 伴ASA 組無(wú)先兆偏頭痛（OR=2.324，95% CI：1.225～4.41，P=0.008）及有先兆偏 頭 痛（OR=5.533，95% CI：3.031～10.1，P＜0.001）患病率顯著增高，其余組別兩種偏頭痛患病率未見(jiàn)顯著升高，可見(jiàn)PFO 伴ASA 與偏頭痛顯著相關(guān)（表2）。

表2 偏頭痛單因素分析Table 2 Univariate analysis of no migraine and related factors of migraine

2.3 先兆偏頭痛發(fā)生單因素分析 PFO 伴ASA 組有先兆患病率較無(wú)PFO 和ASA 組顯著增高（OR=2.381，95% CI：1.095～5.176），其余組別有先兆偏頭痛發(fā)生率未見(jiàn)顯著升高（表3）。

表3 先兆偏頭痛發(fā)生單因素分析Table 3 Single factor analysis of migraine with aura

2.4 有無(wú)先兆偏頭痛的RLS 分級(jí)比較 RLS分級(jí)中，MA 患者的2 級(jí)和3 級(jí)分流率分別為14.81%和12.35%，MA—患者的2 級(jí)和3 級(jí)分流率分別為6.54%和4.67%，MA 與MA—患者的2級(jí)和3 級(jí)分流比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.912，P=0.005）；PFO 伴ASA 組2 級(jí)和3 級(jí)分流率分別為33.33%、36.11%，顯著高于單純PFO患者組（χ2=7.023，P=0.008）。見(jiàn)表4。

表4 有無(wú)先兆偏頭痛的RLS分級(jí)比較Table 4 Comparison of RLS classifications of migraine with aura and migraine without aura

圖2 食管超聲心動(dòng)圖見(jiàn)左向右彩色分流束Figure 2 Esophageal echocardiogram，see left to right color shunt beam

3 討論

偏頭痛是臨床最常見(jiàn)的原發(fā)性頭痛類型，其在2010 年全球疾病負(fù)擔(dān)研究中的疾病排名為第七［7］，在普通人群中的發(fā)生率為10%～13%［8］。36%的偏頭痛患者在偏頭痛發(fā)作前會(huì)有前驅(qū)視覺(jué)體驗(yàn)，即先兆。PFO 作為一種先天性心臟異常，其特征是出生后卵圓孔未能正常閉合，與偏頭痛發(fā)作的病因有關(guān)［3］。WILMSHURST 等［9］最初報(bào)道卵圓孔閉合可改善減壓人員的偏頭痛。此外，幾項(xiàng)回顧性觀察研究顯示，約80%的患者報(bào)告卵圓孔閉合后偏頭痛發(fā)作有所改善［4］。偏頭痛發(fā)作的大部分患者（＞50%）有先兆，文獻(xiàn)報(bào)道PFO 與MA 之間存在一種特殊的關(guān)聯(lián)［10］。研究表明偏頭痛尤其是有先兆患者，PFO 的發(fā)生率增加［11-13］。進(jìn)一步研究表明，PFO閉合對(duì)偏頭痛患者有積極影響，MA 患者在PFO關(guān)閉后偏頭痛發(fā)作的頻率顯著降低［14］，這也提示PFO 可能與偏頭痛和RLS存在因果聯(lián)系［15-17］。

本研究單因素分析顯示，與無(wú)PFO 和ASA 組 比 較，PFO 伴ASA 組 無(wú) 先 兆 偏 頭 痛（OR=2.324，95% CI：1.225～4.41，P=0.008）及有 先兆 偏 頭痛（OR=5.533，95% CI：3.031～10.1，P＜0.001）患病率顯著增高，可見(jiàn)PFO 伴ASA 與偏頭痛顯著相關(guān)。單因素分析顯示，與無(wú)PFO 和ASA 組比較，PFO 伴ASA 組有先兆 患 病 率 顯 著 增 高（OR=2.381，95% CI：1.095～5.176）。本文發(fā)現(xiàn)，PFO 伴ASA 這種特殊類型的解剖結(jié)構(gòu)［18］在偏頭痛發(fā)作尤其是伴先兆偏頭痛發(fā)作方面有顯著相關(guān)性。PFO 與偏頭痛之間存在多種病理生理機(jī)制，因此，合理的PFO閉合在預(yù)防偏頭痛中具有重要作用。

在PFO 與偏頭痛的病理生理機(jī)制研究中，皮質(zhì)擴(kuò)散抑制被認(rèn)為是先兆偏頭痛發(fā)病的關(guān)鍵因素。皮質(zhì)擴(kuò)散抑制是由微栓子引起的，微栓子可以經(jīng)RLS 通過(guò)PFO 分流至靜脈系統(tǒng)［19］。在PFO 處，起源于靜脈循環(huán)的微血栓或栓子可能進(jìn)入體循環(huán)和腦循環(huán)并引發(fā)偏頭痛發(fā)作［20］。通過(guò)卵圓孔的右向左分流，這些微血栓可能繞過(guò)肺循環(huán)。原位微血栓的形成繼發(fā)于PFO 隧道的血流淤滯，可能是偏頭痛觸發(fā)物質(zhì)的另一個(gè)來(lái)源。此外，纖維蛋白和血小板微栓子也被認(rèn)為是繼發(fā)于與PFO 相關(guān)的左心房血流淤滯［21］。另一項(xiàng)支持微血栓假說(shuō)是MOHANTY 等［22］描述的房顫消融對(duì)偏頭痛癥狀具有積極作用的研究，報(bào)告了新偏頭痛患者的凝血酶原國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）低于治療水平，這也支持了微血栓可能與偏頭痛相關(guān)的理論。另一種機(jī)制是PFO 允許血管活性胺繞過(guò)肺循環(huán)，直接逃逸到體循環(huán)［23］。如血清素通常被單胺氧化酶在肺毛細(xì)血管中破壞，逃逸到體循環(huán)的血清素可引起大腦微循環(huán)中的血小板激活，從而促進(jìn)微血栓形成，或直接刺激三叉神經(jīng)并引發(fā)偏頭痛［24］。

關(guān)于PFO和MA之間是否存在聯(lián)系，目前文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)論仍然不一致。有研究顯示，PFO和MA的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)［25］，在排除使用華法林或有房顫病史的患者后，本研究發(fā)現(xiàn)與無(wú)房間隔異常組相比，無(wú)ASA的PFO與MA無(wú)顯著相關(guān)性，孤立的ASA 與MA 也無(wú)顯著相關(guān)性，伴ASA 的PFO 與MA 具有顯著相關(guān)性。PFO伴ASA 同時(shí)存在是發(fā)生隱源性腦缺血事件最密切相關(guān)的因素之一。MA 患者存在卒中風(fēng)險(xiǎn)，因此，假設(shè)PFO 和MA 之間的聯(lián)系可能是ASA，本研究也證實(shí)PFO 伴ASA 與MA 顯著相關(guān)。聯(lián)合右心聲學(xué)造影，本文得出高級(jí)別的右向左分流在MA 與MA-患者之間有顯著性差異，同時(shí)高級(jí)別的右向左分流在PFO 伴ASA的患者中更加顯著。

近年來(lái)，PFO 導(dǎo)致的偏頭痛發(fā)作引起國(guó)內(nèi)外專家的廣泛關(guān)注［26］，PFO 封堵術(shù)也被廣泛應(yīng)用于臨床，有助于腦卒中的防治［27］。與無(wú)先兆偏頭痛患者相比，有先兆偏頭痛患者PFO 閉合與頭痛改善之間的相關(guān)性更強(qiáng)。PFO 閉合可能對(duì)多重藥物治療難治性偏頭痛患者有益，可以減少偏頭痛發(fā)作次數(shù)和偏頭痛發(fā)作時(shí)間，這一益處也在大多數(shù)先兆偏頭痛患者身上得到證明。一項(xiàng)Meta 分析顯示，PFO 關(guān)閉與偏頭痛癥狀的顯著改善有關(guān)，有先兆的偏頭痛患者比無(wú)先兆的偏頭痛患者獲益更明顯，PFO 閉合與偏頭痛的高治愈率顯著相關(guān)［28］。在大多數(shù)先兆偏頭痛患者和小部分無(wú)先兆偏頭痛患者中，PFO 關(guān)閉和偏頭痛的緩解存在顯著相關(guān)性。PFO 促進(jìn)偏頭痛是因靜脈血通過(guò)肺循環(huán)的運(yùn)輸不完全，因此，血清素和微栓塞信號(hào)因子在肺循環(huán)中不全代謝，進(jìn)入腦血管。當(dāng)血清素和微栓塞信號(hào)因子在動(dòng)脈循環(huán)中達(dá)到閾值濃度時(shí)，某些血管活性物質(zhì)會(huì)引發(fā)皮層擴(kuò)張性抑制，從而引發(fā)先兆［29］。另外，血管活性藥物的長(zhǎng)期分流可能降低自發(fā)性偏頭痛起始閾值［30］。在PFO 成功閉合后，動(dòng)脈側(cè)血清素和微栓塞信號(hào)因子濃度降低可改善CSD 介導(dǎo)的偏頭痛發(fā)作，這特別適合解釋PFO 關(guān)閉后MA 的攻擊大幅減少，手術(shù)后MA的發(fā)生率消失或嚴(yán)重程度顯著改善。因此，PFO 封堵術(shù)應(yīng)集中于合并ASA的特殊心房?jī)?nèi)異常，對(duì)于臨床癥狀的改善更具意義。未來(lái)的大規(guī)模研究將更有力地揭示PFO 關(guān)閉對(duì)偏頭痛預(yù)防的真正影響，并明確哪些患者會(huì)從PFO 關(guān)閉中獲益更多。本研究的局限性在于缺少中遠(yuǎn)期隨訪資料，需要繼續(xù)收集相關(guān)資料進(jìn)一步研究。

本研究未發(fā)現(xiàn)無(wú)ASA 的PFO 與MA 之間的顯著相關(guān)性，而PFO伴ASA與MA具有顯著相關(guān)性，且出現(xiàn)右向左分流的程度增高，與MA-無(wú)相關(guān)性。因此，對(duì)于MA 患者，PFO 的研究應(yīng)集中于ASA 這種特殊的心房結(jié)構(gòu)異常，從而有助于腦卒中的防治。