曹育嘉 吳迪 袁寶玉 朱奕昕張志珺

自2006年以來，α-葡糖苷酶替代療法（enzyme replacement therapy,ERT）已被批準(zhǔn)用于龐貝病的治療，多項研究證實ERT能改善晚發(fā)型龐貝病患者的運動及呼吸功能[1-2]。本文報告 1例東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2020年6月收治的晚發(fā)型龐貝病患者，分析其接受6次ERT后呼吸功能、運動功能、實驗室檢查和影像學(xué)相關(guān)指標(biāo)變化。

1 臨床資料

1.1 病史 患者，37歲，男性，因“進(jìn)展性四肢無力17年，加重伴呼吸困難4個月”于2020年6月10日入院?；颊哂谌朐?7年前起自覺體能較差，表現(xiàn)為雙手上舉費力、跑步較慢、體育考試不達(dá)標(biāo)。后自覺四肢無力逐漸加重，爬樓困難，蹲、起動作稍費力，活動后常有四肢酸痛、胸悶氣喘，休息后好轉(zhuǎn)。10個月前開始出現(xiàn)行走困難，活動后呼吸困難，外院肌電圖提示：四肢肌源性損傷，考慮診斷“肌病”，營養(yǎng)及支持治療后無好轉(zhuǎn)。4個月前持續(xù)性呼吸困難，外院行氣管插管呼吸機(jī)輔助通氣對癥治療，脫機(jī)困難。既往史無特殊，成年前體育活動與同齡人無異。父母體健，表親關(guān)系，家族史無特殊。

體格檢查：身高166 cm，體重 41 kg；高級神經(jīng)活動及顱神經(jīng)查體未見異常；四肢近端肌群明顯萎縮，四肢肌張力減低，運動功能查體見表1。深淺感覺正常，共濟(jì)試驗正常，四肢腱反射（+），病理征陰性；腦膜刺激征陰性。

表1 患者治療前后肌力變化

入院后血、尿、糞便常規(guī)以及肝腎功能、肌鈣蛋白、纖溶功能、糖化血紅蛋白均未見異常。血生化：血清肌酸激酶（creatine kinase，CK）601 U/L（參考范圍 40～200 U/L）。心電圖未見異常。胸部和下肢CT示：①左肺少許炎癥，左側(cè)胸膜反應(yīng)；②雙側(cè)豎脊肌和雙下肢諸肌群不同程度萎縮并脂肪浸潤，以股后群及內(nèi)收肌群為著（圖1）。干血斑法（dried blood spot，DBS）檢測 α-葡萄糖苷酶（GAA）活性：GAA 0.30 pmol／（punch·h）[參考范圍：8.00～37.43 pmol／（punch·h）]。肌肉活檢病理示（圖2）：可見變性、壞死及再生肌纖維，可見大量空泡肌纖維，部分嗜堿性改變；溶酶體酸性磷酸酶染色陽性，病理印象為糖原貯積癥。基因檢查示：GAA c.1409A＞G純合突變，父母均為雜合變異。診斷：晚發(fā)型龐貝病。

圖1 患者胸部和雙下肢CT量化層面 治療前 (2020年6月11日)：A.豎脊肌層面；測肝右葉HU值為88.17；B.大腿層面 C小腿層面。治療后（2020年9月16日）：D.豎脊肌層面；測肝右葉HU值為59.59；E.大腿層面 F小腿層面。

圖2 肌肉活檢病理 A.HE染色（100×），可見肌纖維大小不等，肌纖維內(nèi)出現(xiàn)空泡結(jié)構(gòu)；B.MGT染色（100×），可見部分肌纖維空泡內(nèi)沉積物質(zhì)紅染；C.Acid染色（100×），溶酶體酸性磷酸酶染色陽性；D.PAS染色（100×），顯示大量肌纖維胞漿中不均勻深染，且可見空泡。

1.2 治療與預(yù)后 予患者“阿糖苷酶α 800 mg靜脈滴注 2周1次”，治療期間無不良反應(yīng)。1周可間斷脫機(jī)10 h左右；1個月后可間斷脫機(jī)13 h左右，可床旁站立、緩慢步行，評估患者運動功能（表1），3個月后可適當(dāng)下床活動，間斷脫機(jī) 13～16 h，評估運動功能（表 1）較前明顯改善。6 min步行可達(dá) 200 m 左右。復(fù)查 DBS：GAA 2.87 pmol／（punch·h）。CK 297 U/L。胸部和雙下肢CT示：肌群萎縮和脂肪浸潤較前未改變（圖1）。

選取患者治療前后同一層面CT影像（豎脊肌群、雙下肢大腿前后側(cè)肌群和小腿后側(cè)肌群），使用IMAGEJ在像素值-29～190區(qū)間選取肌肉，半自動量化各層面肌肉[3]，發(fā)現(xiàn)各肌群CT平均密度值（單位：Hounsfield unit，HU）均呈現(xiàn)減低趨勢（圖3A），大腿、小腿層面肌肉橫截面積（單位：cm2）呈現(xiàn)增加趨勢（圖3B），肝臟CT平均密度減低（圖3C）。

圖3 胸部和雙下肢CT量化層面治療前后變化趨勢 A.豎脊肌、大腿肌肉、小腿肌肉衰減系數(shù)（HU）均呈下降趨勢；B.大腿肌肉、小腿肌肉在治療后肌肉橫截面積呈現(xiàn)上升趨勢，豎脊肌變化不明顯；C.胸部CT豎脊肌水平面肝臟內(nèi)同一區(qū)域密度值在治療后下降。

2 討論

晚發(fā)型龐貝病為一種遺傳代謝性肌病，以起病年齡大于1歲、進(jìn)展性軀體近端肌無力和呼吸肌無力為臨床特點，以血液、皮膚成纖維細(xì)胞或肌肉組織中GAA酶活性缺乏為金標(biāo)準(zhǔn)診斷，輔以GAA基因突變分析明確診斷[4]。截止2020年12月，龐貝病數(shù)據(jù)庫（http://www.pompevariantdatabase.nl/）已報道910種GAA突變；70余種突變和晚發(fā)型龐貝病相關(guān)[5]。本例患者為9號外顯子點突變c.1409A＞G，數(shù)據(jù)庫暫無相關(guān)表型報道[6]，9號外顯子目前報道突變與龐貝病表型相關(guān)總結(jié)見（圖4），缺失突變、移碼突變與較嚴(yán)重表型（典型嬰兒型）相關(guān)[7]。

圖4 已報道GAA基因9號外顯子突變與龐貝病表型關(guān)系 Classic infantile：典型嬰兒型，Childhood：晚發(fā)型，Unknown（disease-associated）：未知型（疾病相關(guān)）。

臨床研究提示ERT可增加患者肌肉、心臟和肝臟內(nèi)GAA活性并清除異常貯積的糖原[8]。研究觀察到糖原貯積引起受累器官CT密度增加，相關(guān)研究提示外周糖原濃度每增加1%，衰減系數(shù)HU增加2.5至3.0[9]。本例患者通過CT量化呈現(xiàn)肌群和肝臟HU值減少（圖2），提示治療后體內(nèi)異常糖原累積減低；患者雙下肢肌群CSA呈輕度增加趨勢，提示患者存在肌細(xì)胞功能恢復(fù)可能[10]。

本例晚發(fā)型龐貝病患者經(jīng)過ERT治療后運動以及呼吸功能明顯改善，推測與其致病基因所致的較輕的臨床分型相關(guān)。目前僅觀察到6次阿糖苷酶治療后效果，治療期間未監(jiān)測其相關(guān)免疫抗體，因此患者治療效果仍需長期隨訪評估。通過CT量化結(jié)果可以初步評估患者肌肉狀態(tài)和ERT療效，利于隨訪、研究。