黃杜娟，羅艷敏，唐 靜，肖 倩，梁 芯，秦 露，唐 勇

(1.重慶醫(yī)科大學 基礎醫(yī)學院組織學與胚胎學教研室, 重慶 400016；2.重慶醫(yī)科大學 干細胞與組織工程研究室，重慶 400016；3.重慶醫(yī)科大學 生理學教研室，重慶 400016；4.重慶醫(yī)科大學 放射醫(yī)學教研室，重慶 400016；5.重慶醫(yī)科大學 病理學與病理生理學教研室，重慶 400016)

0 引言

抑郁癥是一種以持續(xù)或反復發(fā)作的心境低落、快感缺失為主要臨床特征的精神情緒障礙性疾病[1]。近年研究發(fā)現抑郁癥在全球的致殘率、自殺率正逐年上升[2-3]。因此，抑郁癥已成為嚴重危害人類生命與健康的重大公共衛(wèi)生問題。藥物治療是目前抑郁癥最主要的治療手段，但研究發(fā)現臨床上常使用的抗抑郁藥5-羥色胺再攝取抑制劑，如鹽酸帕羅西汀、氟西汀、西酞普蘭等，對抑郁癥狀的緩解率較低，且存在延遲起效、復發(fā)率高等缺陷[4]。氯胺酮作為能快速起效的新型抗抑郁藥，雖然在用藥幾小時內就能顯著改善患者的抑郁癥狀，但是會造成分離性幻覺、成癮等副作用，極大地限制了其臨床應用[5]。因此，深入了解抑郁癥的發(fā)病機制，尋求更好的治療手段及合適的靶分子，對提高患者生存質量具有重要意義。

近年來，對于抑郁癥大腦中膠質細胞變化的研究成為關注的熱點。星形膠質細胞作為中樞神經系統(tǒng)數量最多、分布最廣的膠質細胞，可參與調節(jié)血腦屏障的形成和維護，中樞神經系統(tǒng)的突觸形成，影響神經元的發(fā)育和可塑性[6]。以往研究表明，星形膠質細胞在抑郁癥病理生理過程中發(fā)揮重要功能，已成為抗抑郁藥物篩選的靶細胞[7]，但是星形膠質細胞參與抑郁癥發(fā)病的具體機制尚不完全清楚。內源性大麻素系統(tǒng)(endocannabinoid system, ECS)作為一種潛在的治療靶點，在治療癲癇、帕金森癥、阿爾茨海默病等疾病中的作用已被證實[8]。有研究表明，ECS可通過介導不同腦區(qū)相關疾病的發(fā)展過程，在行為和情緒調控中發(fā)揮重要作用，而作為ECS中重要組成部分的CB1R參與了抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展[9]。研究發(fā)現，CB1R可表達于星形膠質細胞，參與調節(jié)星形膠質細胞的功能活動。因此，本文旨在回顧內源性大麻素系統(tǒng)的組成、CB1R和星形膠質細胞在治療抑郁癥中的作用以及CB1R參與調節(jié)星形膠質細胞功能的研究進展進行綜述。

1 內源性大麻素系統(tǒng)

ECS作為一個脂質信號網絡，廣泛分布在中樞神經系統(tǒng)和外周組織，參與情緒、認知等精神功能以及免疫功能的調控[10]。ECS由大麻素受體(cannabinoid receptor, CBR)、內源性大麻素(endogenous cannabinoids, eCB)、N-花生四烯酰乙醇胺(anandamide, AEA)和2-花生酰甘油(2-arachidonoylglycerol, 2-AG)以及參與eCB合成、降解相關的酶類，如脂肪酸酰胺水解酶(與AEA降解相關)、單酰甘油脂肪酶(與2-AG降解相關)構成。

研究表明，內源性大麻素的生物合成和失活均受到了大麻素受體以及相關酶等復雜信號系統(tǒng)的調控。內源性大麻素受體有兩種主要類型：1990年克隆的CB1R和1993年克隆的大麻素受體2(cannabinoid type 2 receptor, CB2R)。CB1R和CB2R均為代謝型跨膜G蛋白偶聯(lián)受體(G-protein coupled receptor, GPCR)[11]。此外，有證據表明還有其他類型的內源性大麻素受體存在，如孤兒G蛋白偶聯(lián)受體GPR18、GPR55和GPR119[12-13]。CB1R在中樞神經系統(tǒng)中大量存在，特別是在海馬、前額葉皮質、基底節(jié)、小腦、杏仁核、脊髓等；在外周，CB1R在心臟、肝臟、肺、腎臟、卵巢、睪丸、胃腸道等周圍組織和器官中也有表達。CB2R雖然在額葉皮層、紋狀體、基底神經節(jié)、海馬等大腦區(qū)域也有少量表達，但主要分布于外周免疫系統(tǒng)，如脾臟邊緣區(qū)、免疫細胞、扁桃體等[14-15]。

內源性大麻素受體的發(fā)現和鑒定開啟了內源性配體的研究。內源性大麻素，具有與天然大麻素—四氫大麻酚(tetrahydrocanna-binol, THC)極為相似的三維結構，屬于Ω-6多不飽和脂肪酸的衍生物。與傳統(tǒng)的神經遞質不同，內源性大麻素不溶于水(由于其脂質結構)，也不儲存在突觸囊泡中，而是在機體受到某些刺激后由突觸后膜按需合成和釋放，釋放后的內源性大麻素通過擴散的方式到達突觸前膜，與突觸前膜上的內源性大麻素受體結合，從而發(fā)揮生物學效應，如抑制谷氨酸、γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid, GABA)、去甲腎上腺素、血清素等神經遞質的釋放[16]?？偟膩碚f，內源性大麻素及其受體在各個組織中執(zhí)行不同的任務，共同參與維持機體內外環(huán)境的穩(wěn)定，使得機體在各個層面保持動態(tài)平衡。近年來，ECS在多種類型中樞神經系統(tǒng)疾病的研究受到廣泛關注，尤其是CB1R在抑郁癥中的作用日益得到重視。

2 CB1R在抑郁癥中的作用

以往研究已證實ECS可參與抑郁癥的發(fā)病機制和治療機制[17]。有研究發(fā)現，在直接參與情緒控制的大腦結構如海馬、杏仁核和伏隔核中，可以觀察到高密度分布的CB1R[18]。臨床研究報道，部分服用過CB1R拮抗劑利莫班納的患者可出現抑郁癥狀[19]，這提示CB1R的功能異常可能參與了抑郁癥的發(fā)病。同時，大量的動物實驗也顯示出CB1R參與抑郁癥發(fā)病的證據。Bambico等[17]在社會挫敗應激抑郁動物模型中觀察到小鼠腦內CB1R表達降低。慢性不可預知性應激(chronic unpredictable stress, CUS)抑郁模型大鼠海馬內CB1R的表達顯著下調，而這種變化可被抗抑郁治療逆轉[20]。這提示CB1R的表達水平下降與抑郁樣行為密切相關。還有研究發(fā)現，通過基因敲除或者藥物損害內源性大麻素信號通路會誘發(fā)動物的抑郁樣行為[21]，阻斷CB1R信號通路會導致嚙齒類動物快感缺乏[22]、焦慮、高警覺性[23-24]以及應激時的消極應對[25]等表現。此外，Shen等敲降正常小鼠杏仁核膽囊收縮素陽性神經元與伏隔核多巴胺受體2型抑制性神經元上的CB1R后，小鼠對應激壓力敏感性增強，更易表現出抑郁樣的行為表型[26]。上述研究提示，CB1R的功能缺失參與了動物抑郁樣行為的發(fā)生，而關于其具體的分子機制，有研究顯示，這可能與CB1R信號通路受損會增加基礎狀態(tài)及應激狀態(tài)下下丘腦-垂體-腎上腺素軸的活性，抑制海馬的神經發(fā)生和神經營養(yǎng)因子的表達有關[27]。這一觀點在Aso等研究中得到了證實，即實驗小鼠在接受懸尾測試時，缺乏CB1R的小鼠表現出更強烈的絕望行為，而海馬區(qū)給予腦源性神經營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)則消除了這一絕望行為[28]。另一方面，一些研究學者指出，直接或間接激活CB1R具有抗抑郁的潛力。在社交孤立模型動物中，使用CB1R激動劑激活海馬齒狀回CB1R可產生抗抑郁作用[29]。另外，抗抑郁藥物氟西汀可以預防慢性應激造成的伏核區(qū)eCB/CB1R介導的信號傳遞功能降低和抑郁樣行為的發(fā)生[30]。綜合以上研究結果提示，CB1R在抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展及治療中具有重要作用，但其內在調節(jié)機制或作用靶細胞有待進一步探索。

3 抑郁癥中星形膠質細胞的改變

星形膠質細胞是中樞神經系統(tǒng)數量最多、分布最廣泛的膠質細胞,其結構形態(tài)復雜，通過縫隙連接形成星形膠質細胞網絡，與神經元突觸、血管和其他神經膠質細胞進行相互作用[31]。星形膠質細胞可通過細胞膜上不同神經遞質受體和轉運蛋白的表達，來監(jiān)測并調節(jié)神經元的突觸信號活動[32]。大量研究表明，抑郁癥可引起星形膠質細胞發(fā)生顯著的病理性改變。與其他神經退行性疾病相比，如癲癇、阿爾茨海默病腦內的星形膠質細胞改變主要表現為反應性星形膠質細胞增生、膠質瘢痕形成[33-34]，抑郁癥腦內不存在星形膠質細胞增生，而主要表現為星形膠質細胞的密度、形態(tài)、蛋白質表達和膜通道功能等的變化[35]。

3.1 抑郁癥中星形膠質細胞數量和形態(tài)學改變

膠質纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein, GFAP)是星形膠質細胞活化的標志物，參與細胞骨架的構成并維持其張力強度。臨床研究發(fā)現，重度抑郁癥患者死后的大腦內GFAP表達減少，腹側前額葉皮質[36]、前扣帶回[37]、杏仁核[38]等腦區(qū)星形膠質細胞的密度降低。同時，大量實驗室研究也提供了抑郁癥動物模型腦內星形膠質細胞的形態(tài)和數量變化的證據：慢性不可預知性應激(CUS)抑郁癥模型大鼠海馬區(qū)GFAP表達降低和GFAP陽性細胞的數量減少[39]；重復注射皮質酮引起抑郁模型小鼠海馬星形膠質細胞突起長度縮短，GFAP蛋白表達降低[40]；慢性應激降低了樹鼩海馬內星形膠質細胞的數量，而使用抗抑郁藥物氟西汀后這一改變被逆轉[41]。此外，Pinheiro等[42]發(fā)現，CUS模型大鼠腦內新生星形膠質細胞減少，Zhao等[43]發(fā)現，CUS模型小鼠前額葉皮質內星形膠質細胞的凋亡增加。由此表明，抑郁癥發(fā)生后腦內存在星形膠質細胞數量及形態(tài)的變化，并且這種數量的減少可能與星形膠質細胞新生障礙或凋亡增加相關。綜上，抑郁癥中星形膠質細胞的數量和形態(tài)確實發(fā)生了顯著變化，但是這種變化與抑郁癥發(fā)病之間的因果關系仍未可知。此外，其形態(tài)數量的改變是否伴隨著星形膠質細胞的功能異常也有待進一步研究。

3.2 抑郁癥中星形膠質細胞谷氨酸轉運功能的改變

谷氨酸是中樞神經系統(tǒng)的主要興奮性神經遞質，由谷氨酸能神經元釋放到突觸間隙中，若細胞外谷氨酸水平增高可誘發(fā)靶神經元的嚴重損傷。當代病理生理學認為神經遞質傳遞的失衡，尤其是谷氨酸神經遞質傳遞的異常是導致包括重度抑郁癥在內的主要精神疾病發(fā)病的主要機制[44]。星形膠質細胞是參與腦內谷氨酸代謝的主要細胞[45]。星形膠質細胞可通過興奮性氨基酸轉運體1和2(excitatory amino acid transporters 1, EAAT1；excitatory amino acid transporters 2, EAAT2)攝取谷氨酸，并通過谷氨酰胺合成酶(glutamine synthetase, GS)將其轉化為谷氨酰胺從而對細胞間隙興奮性神經遞質谷氨酸含量及谷氨酸/谷胺酰胺循環(huán)進行動態(tài)調節(jié)[46]。臨床神經成像和尸體解剖研究中發(fā)現，重度抑郁癥患者血漿[47]、大腦額葉皮質[48-49]中谷氨酸水平顯著升高。另一方面，在抑郁模型動物研究中，Galán等[50]發(fā)現，抑郁模型大鼠海馬星形細胞的谷氨酸傳遞功能失調，谷氨酸轉運蛋白(glutamate transporter, GLAST)蛋白表達降低。Liu等[51]發(fā)現，CUS抑郁模型小鼠前額葉皮質EAAT1、EAAT2蛋白表達下降。由此證明，抑郁癥中星形膠質細胞介導的谷氨酸穩(wěn)態(tài)調節(jié)功能發(fā)生障礙。此外，有研究發(fā)現，在成年大鼠額葉皮質內注射L-α-氨基己二酸可消融星形膠質細胞，降低其數量并誘發(fā)實驗動物出現類似慢性應激的抑郁樣行為[52]。使用谷氨酸轉運體1(glutamate transporter-1, GLT-1) 抑制劑雙氫紅藻氨酸鹽可阻斷星形膠質細胞對谷氨酸的攝取而誘導出抑郁樣表型，實驗動物可出現快感缺乏和認知功能障礙[53]。由此表明，降低星形膠質細胞數量或阻斷星形膠質細胞對谷氨酸的攝取均可誘導實驗動物出現抑郁樣表型。還有研究發(fā)現，去氫駱駝蓬堿可通過提高CUS抑郁模型小鼠海馬和前額皮質GLT-1的蛋白表達水平，阻止CUS誘導的GFAP蛋白表達的降低，從而產生抗抑郁的作用[54]。使用谷氨酸調節(jié)藥物利魯唑可通過上調CUS模型大鼠前額葉皮質星形膠質細胞GFAP和GLT-1 mRNA表達促進谷氨酸清除，從而改善大鼠的抑郁樣行為[55]。此外，Liu[51]等發(fā)現，中藥逍遙散可通過逆轉CUMS抑郁模型小鼠前額葉皮質中GFAP、EAAT1、EAAT2蛋白表達的下降從而改善星形膠質細胞的功能來減輕谷氨酸誘導的額葉神經元損傷，進而發(fā)揮抗抑郁作用。以上研究均證實，改善星形膠質細胞的谷氨酸轉運功能有可能是治療抑郁癥的潛在靶點。

3.3 抑郁癥中星形膠質細胞參與調控糖代謝功能的改變

大腦功能幾乎完全由葡萄糖提供能量，葡萄糖可參與ATP的產生、氧化應激管理、神經遞質、神經調節(jié)因子和結構成分的合成等[56-57]。星形膠質細胞是大腦攝取血液葡萄糖的最初部位，其終足上含有大量葡萄糖轉運體,可以將大部分葡萄糖轉運到中樞神經系統(tǒng)中[58]。有研究發(fā)現，當大腦活動增加時，葡萄糖和氧氣消耗之間出現不平衡，因而發(fā)生有氧糖酵解，引起乳酸增加[59-60]。此時，乳酸充當神經元的替代能源，對大腦正常功能的維持和穩(wěn)定發(fā)揮重要作用[61]。雖然乳酸在大腦中的細胞來源和特定作用一直備受爭論，但大多數實驗研究都表明，星形膠質細胞是腦內乳酸的主要生產者，而神經元是腦內乳酸的主要消費者[62-63]。腦內葡萄糖主要通過星形膠質細胞的糖酵解代謝，提供乳酸作為神經元能量需求[64]。大量證據表明，重度抑郁癥患者大腦中，如皮層[65]、杏仁核[66]、海馬[67]等參與情緒處理和認知功能的腦區(qū)存在葡萄糖代謝缺陷?；谛切文z質細胞在腦內糖代謝的重要地位，星形膠質細胞葡萄糖代謝異?？赡苁且鹨钟舭Y發(fā)生的重要因素[68]。有研究發(fā)現，皮質酮誘導的抑郁癥大鼠前額葉皮質(prefrontal cortex, PFC)中，皮質酮通過刺激星形細胞硫氧還蛋白結合蛋白過表達來阻斷GLUT介導的星形細胞葡萄糖攝取，從而產生抑郁樣行為[69]。此外，Allaman等[70]在研究抗抑郁藥(氟西汀和帕羅西汀)對皮質星形膠質細胞葡萄糖代謝的影響時發(fā)現，在培養(yǎng)的皮質星形膠質細胞中加入抗抑郁藥后，可通過血清素非依賴性途徑調節(jié)星形膠質細胞中的葡萄糖代謝，增加葡萄糖利用和乳酸釋放，從而有助于神經元的營養(yǎng)和代謝恢復至正常水平。以上研究提示，星形膠質細胞參與的糖代謝功能可能參與抑郁癥的發(fā)病及治療。與此同時,也有研究表明，包括認知行為療法[71]、電休克療法[72]和經顱磁刺激[73]在內的幾種抗抑郁治療方法均可逆轉抑郁癥患者的葡萄糖代謝障礙，但其具體機制是否是以星形膠質細胞為作用靶點仍有待進一步證實。

4 CB1R參與調控星形膠質細胞的功能

4.1 星形膠質細胞上CB1R的表達

以往研究發(fā)現,CB1R在神經元和星形膠質細胞上均有表達，雖然CB1R在星形膠質細胞上的表達量略低于神經元[74]，但其分布范圍較廣。研究發(fā)現,在中樞神經系統(tǒng)的海馬[75]、尾狀核[76]、新皮層[77]、脊髓[78]等區(qū)域內的星形膠質細胞上均有CB1R的表達。更重要的是，特異性敲除或激活星形膠質細胞上的CB1R可影響星形膠質細胞介導的相關功能的改變[79-81]。星形膠質細胞上的CB1R與神經元的CB1R通過不同的信號通路發(fā)揮作用。研究表明，激活神經元上的CB1R 可通過G蛋白偶聯(lián)的Gi/o信號，抑制腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase, AC)，激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)，抑制電壓門控Ca2+通道開放，從而減少興奮性遞質的釋放[82]。而激活星形膠質細胞上的CB1R 可通過與磷脂酶 C (Phospholipase C, PLC) 的 Gαq/11 蛋白偶聯(lián)，使1,4,5-三磷酸肌醇(inositol 1,4,5-trisphosphate,IP3)與其特異性受體結合后，PLC依賴性Ca2+從內部存儲動員，從而引起星形膠質細胞的胞體和突起中Ca2+增加，刺激興奮性遞質的釋放[83]。由此表明，CB1R 信號傳導產生的不同生物學效應取決于不同的細胞類型。此外，在亞細胞水平，星形膠質細胞中的 CB1R 已被證明是不僅位于細胞質膜，而且還與線粒體等細胞內細胞器相關[80]。這些研究進一步增加了星形膠質細胞CB1R 依賴性調節(jié)的復雜性,有助于進一步了解大麻素受體對大腦功能的多種影響。

4.2 CB1R參與星形膠質細胞功能的調節(jié)

在中樞神經系統(tǒng)中，星形膠質細胞可檢測和抵御有毒物質對神經系統(tǒng)的侵害。星形膠質細胞通過吸收細胞外介質中的代謝廢物和細胞外信號分子，來保持內環(huán)境的穩(wěn)態(tài)[84]。星形膠質細胞中包含各種神經遞質(如谷氨酸)的快速轉運蛋白，其中主要包括GLT-1和GLAST[85-86]。這些轉運蛋白可快速清除已經釋放到突觸間隙的神經遞質，該作用對突觸傳遞的終止和維持神經元的興奮性至關重要[87]。由于谷氨酸受體的過度刺激對神經元具有毒性，因此,缺乏有效的谷氨酸去除機制將會導致廣泛的神經元損傷，所以星形膠質細胞對谷氨酸的攝取功能對于保護神經元免受興奮毒性的傷害十分重要[86]。研究表明，ECS在神經保護中具有不可或缺的作用，能夠防止一些興奮和神經刺激直接作用于神經元，且該保護作用中的部分機制是通過直接調控星形膠質細胞的信號傳遞來實現的。Monory等[88]觀察到海馬谷氨酸能神經元CB1R不僅可以直接調節(jié)谷氨酸能神經元的興奮性，而且CB1R的活性也可能參與調控星形膠質細胞對酸性氨基酸(如谷氨酸和天冬氨酸)的攝取能力。Shivachar等[89]觀察到,CB1R激動劑可抑制體外培養(yǎng)大鼠星形膠質細胞對D-天冬氨酸的攝取。此外，Coiret等[90]通過阻斷星形細胞CB1R的表達可以減少海馬腦片的癲癇樣放電活動。另一方面，也有研究表明,激活海馬星形膠質細胞CB1R可促進星形膠質細胞依賴性谷氨酰胺傳遞的激活[83,91]。雖然,關于星形膠質細胞的CB1R在調節(jié)興奮性氨基酸的作用機制尚未完全闡明，但這些結果提示,星形膠質細胞的CB1R可能對興奮的傳播和興奮毒性進行雙向控制。

葡萄糖是大腦中主要和必需的能量來源。以往研究表明，CB1R可參與調節(jié)大腦葡萄糖的動態(tài)變化[92-94]。有研究表明，CB1R敲除的小鼠皮質和海馬內葡萄糖攝取顯著降低[92-93]。Pedro等[94]在體內實驗中觀察到,糖尿病模型大鼠額葉皮層中CB1R表達和葡萄糖代謝出現雙相變化：在鏈脲佐菌素誘導的1型糖尿病的第2周大鼠額葉皮質CB1R蛋白表達水平上升，葡萄糖攝取減少；第4周CB1R蛋白表達明顯下降，但葡萄糖攝取率增加，而第8周CB1R不再參與調節(jié)葡萄糖攝取，CB1R蛋白水平恢復正常。在體外實驗中，使用非選擇性CB1R激動劑WIN55212-2和CB1R選擇性激動劑ACEA可恢復額葉皮質切片中葡萄糖攝取的早期減少，而CB1R選擇性拮抗劑O-2050則會加劇這種情況。由此可以看出,CB1R在腦內葡萄糖攝取過程中發(fā)揮重要作用。另一方面，星形膠質細胞參與調控糖代謝已被證實，Sánchez等[95]在體外實驗研究觀察到,星形膠質細胞來源的THC 可能通過激活CB1R,從而提高星形膠質細胞中的葡萄糖氧化速率和糖原含量。Blázquez等[96]同樣證實,大鼠皮質星形膠質細胞上的CB1R激活可增加葡萄糖氧化和生酮的速率。以上研究結果初步表明,CB1R參與星形膠質細胞糖代謝的調節(jié)，但星形膠質細胞CB1R 介導的大腦功能變化仍需要進深入研究。

5 星形膠質細胞CB1R在抑郁癥中的作用

星形膠質細胞在抑郁癥發(fā)生、發(fā)展中具有的重要作用已被證實。有研究表明，重復性經顱磁刺激 (repetitive transcranial magnetic stimulation， rTMS)治療抑郁癥的內在機制可能與星形膠質細胞上的CB1R表達相關。Xue等[97]在CUS模型大鼠進行連續(xù)7天不同頻率(低，中，高)rTMS治療后發(fā)現，只有高頻rTMS可以改善CUS大鼠的抑郁樣行為，并且高頻rTMS改善CUS大鼠抑郁樣行為的同時增加了海馬星形膠質細胞中CB1R的表達；而敲除星形膠質細胞中CB1R后，高頻rTMS對模型大鼠的抗抑郁作用消失。由此推測，高頻rTMS可能通過上調海馬星形膠質細胞上CB1R的表達來發(fā)揮抗抑郁作用；結合上述研究還需考慮到不同強度和時間對 ECS 激活產生的不同生物學效應。此外，Jimenez等[98]發(fā)現，激活與線粒體膜相關的小鼠星形膠質1型大麻素受體(type-1 cannabinoid receptors associated with mitochondrial membranes， mtCB 1)可阻礙葡萄糖代謝和大腦中乳酸的產生，引起小鼠神經功能改變，從而損害小鼠的社交行為；同時，體外實驗激活mtCB1R可抑制線粒體內 cAMP/PKA 信號傳導并降低復合物 I 亞基 NDUFS4 的磷酸化水平，這極大地影響了星形膠質細胞糖酵解的關鍵細胞內信號線粒體復合物I的穩(wěn)定性和功能。由此可見，星形膠質細胞 mtCB1R 激活可致星形膠質細胞糖酵解能力和乳酸釋放降低，進而引起小鼠神經元能量代謝障礙并引起實驗動物出現抑郁樣行為改變。以上研究均提示，星形膠質細胞CB1R參與抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展，然而由于動物模型、實驗方法以及星形膠質細胞上不同部位CB1R的作用差異可能引起研究結果的不同，因此，星形膠質細胞CB1R在抑郁中的作用及其伴隨的信號分子功能變化和后續(xù)效應仍需要進一步探討。

6 存在的問題及展望

以往研究發(fā)現，星形膠質細胞的數量和功能改變與抑郁癥的病理發(fā)生、發(fā)展密切相關。CB1R參與抑郁癥病理改變及治療機制，且CB1R參與調控星形膠質細胞的谷氨酸轉運以及糖代謝功能。但關于CB1R參與抑郁癥的發(fā)病機制是否與其調控星形膠質細胞數量和功能有關，目前僅有少量研究報道且研究較為局限。因此，亟需探討CB1R對抑郁癥腦內星形膠質細胞作用，以進一步明確內源性大麻素系統(tǒng)特別是CB1R在抑郁癥的發(fā)病及治療中的作用機制，為尋找防治抑郁癥的新靶點和新手段提供重要的科學依據。