彭玲英，曾谷清，鄭 雅，曹晗琪，倪曉燕，潘榮佳，王傲一，年 芳

（1.南華大學(xué)護(hù)理學(xué)院，湖南 衡陽(yáng) 421001；2.新疆醫(yī)科大學(xué)，新疆 烏魯木齊 830054）

放射性皮炎（radiation dermatitis，RD）是由于放射線（主要是β 和γ 射線及X 線）照射引起的皮膚黏膜炎癥性損害[1，2]。急性放射性皮炎多出現(xiàn)于放射治療后2～3 周，可持續(xù)至治療結(jié)束1～2 個(gè)月[3]。研究表明[4]，放療過(guò)程中高達(dá)90%～95%的患者會(huì)出現(xiàn)不同程度的急性放射性皮炎。臨床醫(yī)務(wù)人員一直在不斷探索急性放射性皮炎的預(yù)防手段，目前臨床上尚無(wú)預(yù)防急性放射性皮炎的首選藥物或標(biāo)準(zhǔn)方案[5，6]。紫草油是以油為浸出溶液和方法浸提紫草中有效成分，制成的一類藥劑，也是目前臨床研究較多的一類預(yù)防急性放射性皮炎的藥劑。紫草油在各類皮炎預(yù)防、皮膚濕疹預(yù)防、新生兒紅臀預(yù)防等展現(xiàn)出了其低毒、高效、價(jià)廉、易保存等優(yōu)勢(shì)[7-9]。研究表明[10，11]，紫草油也可適用于急性皮炎、濕疹等炎性皮損的預(yù)防，但有關(guān)臨床上采用紫草油預(yù)防急性放射性皮炎的確切預(yù)防效果當(dāng)前仍存在爭(zhēng)議。本研究旨在收集紫草油預(yù)防急性放射性皮炎相關(guān)的研究，利用Meta 分析的方法對(duì)紫草油預(yù)防急性放射性皮炎的預(yù)防效果進(jìn)行客觀的評(píng)價(jià)，以期為臨床急性放射性皮炎的預(yù)防以及紫草油的應(yīng)用提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)遵循“系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta 分析的首選報(bào)告項(xiàng)目清單”（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses Checklist，PRISMA）。

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、EMbase、Web of Science、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（Chinese Biomedical literature Service System，CBM）、維普、萬(wàn)方和中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)以來(lái)至2020 年1 月公開(kāi)發(fā)表的與紫草油預(yù)防急性放射性皮炎相關(guān)的研究，同時(shí)手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。中文檢索詞包括：放射性皮炎、輻射性皮炎、輻射性皮膚炎、紫草油、復(fù)方紫草油等。英文檢索詞包括Radiodermatitides、Radiodermatitis、radiation dermatitis、Zicao oil、Gromweel oil、Comfrey oil、Borage oil、arnebia root oil 等。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 被檢索文獻(xiàn)為數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)以來(lái)至2020 年1 月1 日公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)，文獻(xiàn)來(lái)源不受限制，文獻(xiàn)語(yǔ)種為中文或英文。研究類型：臨床對(duì)照試驗(yàn)；納入文獻(xiàn)研究對(duì)象為確定要接受放射治療的腫瘤患者；干預(yù)措施為放射區(qū)皮膚使用紫草油預(yù)防急性放射性皮炎，對(duì)照措施為使用其它預(yù)防方式或常規(guī)方式（如：皮膚清潔）進(jìn)行處理。結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)參考美國(guó)放射治療協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）對(duì)急性放射性皮炎的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[3]，是將Ⅰ級(jí)皮炎發(fā)生率，Ⅱ級(jí)及以上皮炎皮炎發(fā)生率，皮炎總發(fā)生率這3 個(gè)指標(biāo)作為結(jié)局評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，其中Ⅱ級(jí)及以上皮炎皮炎發(fā)生率作為最主要的結(jié)局評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)于干預(yù)效果數(shù)據(jù)不足，統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用不準(zhǔn)確，主要結(jié)局指標(biāo)不明確，結(jié)局評(píng)定不規(guī)范，設(shè)立對(duì)照組但兩組之間不具有可比性，相關(guān)綜述性報(bào)告文獻(xiàn)、評(píng)論、信件、會(huì)議摘要、個(gè)人意見(jiàn)、書籍章節(jié)、回顧性研究、描述性研究、案例報(bào)告或案例系列及重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.3.1 文獻(xiàn)篩選 獲得所有參考文獻(xiàn)后，使用End－Note X9 剔除重復(fù)文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選分為初篩，全文篩選兩部分。初篩是通過(guò)閱讀標(biāo)題和摘要選擇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，剔除明顯不相符的文獻(xiàn)。全文篩選是通過(guò)下載所有初篩后符合要求的文獻(xiàn)，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)閱讀所有符合要求的文獻(xiàn)全文，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。如有數(shù)據(jù)不全或是內(nèi)容缺失的情況，通過(guò)聯(lián)系作者獲得缺失的信息。最后確定納入研究的文獻(xiàn)數(shù)目。

1.3.2 數(shù)據(jù)提取 從所選文獻(xiàn)中收集的數(shù)據(jù)包括：研究特征（作者、發(fā)表年份、研究類型、方法）、人口特征（樣本大小）、干預(yù)特征（組）、主要結(jié)局、急性放射性皮炎分級(jí)判斷標(biāo)準(zhǔn)及結(jié)局特征（結(jié)果）。如果所需數(shù)據(jù)不完整，則嘗試與作者聯(lián)系以獲取任何相關(guān)的缺失信息。

1.3.3 質(zhì)量評(píng)價(jià) 使用Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具從（序列產(chǎn)生、分配隱藏、雙盲實(shí)驗(yàn)、效應(yīng)指標(biāo)盲檢、不完整結(jié)局、選擇性報(bào)告、其他偏倚）7 個(gè)方面評(píng)估被納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。偏倚風(fēng)險(xiǎn)分為低，高或不清楚。整個(gè)文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)的過(guò)程都由兩名研究人員獨(dú)立執(zhí)行完成，每個(gè)過(guò)程中的任何分歧都需通過(guò)兩位研究人員討論協(xié)商解決，若無(wú)法達(dá)成共識(shí)，則由第3 位研究人員做出最終決定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Review Manger 5.3 對(duì)納入的研究的結(jié)果進(jìn)行數(shù)據(jù)整理和分析。被納入研究的總體數(shù)據(jù)組合是通過(guò)描述性綜合進(jìn)行的。研究在設(shè)計(jì)、干預(yù)和結(jié)果方面是可組合并且相對(duì)同質(zhì)時(shí)，則使用Meta 分析對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)匯總。對(duì)相同干預(yù)措施及相同療效指標(biāo)的研究進(jìn)行異質(zhì)性評(píng)價(jià)，如P≥0.05，I2≤50%，表示研究間異質(zhì)性較小，可采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，如果P＜0.05，I2＞50%，表示研究間異質(zhì)性較大，應(yīng)先分析異質(zhì)性的來(lái)源，如研究設(shè)計(jì)類型、研究對(duì)象或干預(yù)措施、對(duì)照措施等的差別，如具有較大的異質(zhì)性，可采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并結(jié)局指標(biāo)，但需謹(jǐn)慎解釋研究結(jié)果。所有資料均采用95%的可信區(qū)間（CI）表達(dá)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過(guò)8 個(gè)電子數(shù)據(jù)庫(kù)和手工檢索一共檢索到149 篇文獻(xiàn)，總共有9 篇文獻(xiàn)被納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)，具體檢索過(guò)程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征 9 篇文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果 納入9 篇關(guān)于紫草油預(yù)防急性放射性皮炎的RCT，其中曾海[17]文獻(xiàn)質(zhì)量較高，序列產(chǎn)生被評(píng)估為低風(fēng)險(xiǎn)；8 篇文獻(xiàn)[12-16,18-20]由于未明確提出試驗(yàn)按照隨機(jī)分配原則進(jìn)行分組，故隨機(jī)序列產(chǎn)生項(xiàng)的評(píng)估為不清楚；所有文獻(xiàn)的分配隱藏和效應(yīng)指標(biāo)盲檢評(píng)估為不清楚；所有文獻(xiàn)均未采用雙盲，因受試者對(duì)干預(yù)手段不能采用盲法操作，因此雙盲實(shí)驗(yàn)評(píng)估為低風(fēng)險(xiǎn)；所有文獻(xiàn)的試驗(yàn)結(jié)果的選擇性報(bào)告和其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)均為低風(fēng)險(xiǎn)。納入文獻(xiàn)信息對(duì)照Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入其偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，見(jiàn)圖2。

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 兩組Ⅰ級(jí)皮炎發(fā)生率比較 共納入8 項(xiàng)研究[12-18,20]對(duì)Ⅰ級(jí)皮炎發(fā)生率進(jìn)行了分析，研究類型均為RCT，Meta 分析顯示各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)有異質(zhì)性（P＜0.01，I2=91%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示紫草油組Ⅰ級(jí)皮炎發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.88，95%CI（0.71，5.00），P=0.21]，見(jiàn)圖3。

表1 納入研究的基本特征

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖

2.4.2 兩組Ⅱ級(jí)及以上皮炎發(fā)生率比較 共納入8 項(xiàng)研究[12-18,20]對(duì)Ⅱ級(jí)及以上皮炎發(fā)生率進(jìn)行了分析，研究類型均為RCT，Meta 分析顯示各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)有異質(zhì)性（P＜0.01，I2=65%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示紫草油組Ⅱ級(jí)及以上皮炎發(fā)生率小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.26，95%CI（0.14，0.44），P＜0.01]，見(jiàn)圖4。

2.4.3 兩組皮炎總發(fā)生率比較 共納入9 項(xiàng)研究[12-20]對(duì)皮炎總發(fā)生率進(jìn)行了分析，研究類型均為RCT，Meta 分析顯示各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)異質(zhì)性（P=0.23，I2=31%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示紫草油組皮炎總發(fā)生率小于對(duì)照組皮炎總發(fā)生率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.07，95%CI（0.02，0.25），P＜0.01]，見(jiàn)圖5。

2.5 敏感性分析 采用逐一剔除的方式對(duì)納入的研究的皮炎發(fā)生率進(jìn)行敏感性分析，Meta 分析結(jié)果未發(fā)生顯著改變，提示結(jié)果較為穩(wěn)健。

圖3 Ⅰ級(jí)皮炎發(fā)生率森林圖

圖4 Ⅱ級(jí)及以上皮炎發(fā)生率森林圖

圖5 皮炎總發(fā)生率森林圖

3 討論

放射性皮炎按照病程可以分為急性放射性皮炎和慢性放射性皮炎兩種[22]，其中急性放射性皮炎多出現(xiàn)于放射治療后2～3 周，照射野出現(xiàn)色素沉著、紅斑、瘙癢、脫皮、水皰、糜爛等癥狀，嚴(yán)重皮膚毒性反應(yīng)甚至可能導(dǎo)致放療暫停與中斷，嚴(yán)重者危及生命；且發(fā)生放射性皮炎，在增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的同時(shí)，也可能會(huì)對(duì)患者帶來(lái)生理與心理上的不適。因此，如何預(yù)防放射性皮炎顯得尤為重要，為了解決這一難題，臨床上出現(xiàn)了不少用于治療急性放射性皮炎的外用藥物，這些局部外用藥物是臨床上治療急性放射性皮炎的常用手段，但由于各種混雜因素的影響，其臨床療效并不理想，并且大多數(shù)藥膏、藥液、噴劑等都存在價(jià)格昂貴且不易保存等缺點(diǎn)。紫草油使用過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)毒副作用，其療效安全、可靠，并且使用方便，而用于治療放射性皮炎的油類制劑則在眾多藥物中展現(xiàn)出了其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

本研究收集了數(shù)據(jù)庫(kù)PubMed、Cochrane Library、EMbase、Web of Science、CBM、維普、萬(wàn)方和中國(guó)知網(wǎng)自建庫(kù)以來(lái)至2020 年1 月公開(kāi)發(fā)表的與紫草油預(yù)防急性放射性皮炎相關(guān)的研究，總體分析，本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)一共納入了9 篇文獻(xiàn)，均為紫草油預(yù)防急性放射性皮炎的RCT，納入文獻(xiàn)存在一定的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。8 篇文獻(xiàn)[12-16,18-20]由于未明確提出試驗(yàn)按照隨機(jī)分配原則進(jìn)行分組，故隨機(jī)序列產(chǎn)生項(xiàng)的評(píng)估為不清楚；所有文獻(xiàn)的分配隱藏和效應(yīng)指標(biāo)盲檢評(píng)估為不清楚；所有文獻(xiàn)均未采用雙盲，因受試者對(duì)干預(yù)手段不能采用盲法操作，所以雙盲實(shí)驗(yàn)評(píng)估為低風(fēng)險(xiǎn)；所有文獻(xiàn)的試驗(yàn)結(jié)果的選擇性報(bào)告和其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)均為低風(fēng)險(xiǎn)，整體文獻(xiàn)質(zhì)量處于中等偏上。但是由于納入文獻(xiàn)數(shù)量不足，可能會(huì)在加入更多大樣本隨機(jī)對(duì)照的高質(zhì)量研究后，改變綜合分析的結(jié)果，因此在用于臨床參考時(shí)仍需謹(jǐn)慎。

此外，本研究中納入文獻(xiàn)為2000～2014 年的中文出版，所有選定的文獻(xiàn)均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。為了評(píng)估放射性皮炎，主要采用的量表為RTOG 量表[3]，其中有一項(xiàng)研究[17]運(yùn)用的是CTC3.0[21]標(biāo)準(zhǔn)，由于兩量表的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)相似，因此不影響其研究結(jié)果的綜合。其中，各個(gè)研究的評(píng)估者在評(píng)估放射性皮炎分級(jí)中可能出現(xiàn)的主觀性，會(huì)導(dǎo)致各研究中評(píng)估放射性皮炎的結(jié)果存在一定偏差。對(duì)照組預(yù)防放射性皮炎的常規(guī)護(hù)理與藥物有健康宣教、常規(guī)護(hù)理、皮膚清潔、擦涂生理鹽水、擦涂比亞芬軟膏、維生素B12溶液濕敷；干預(yù)組使用以紫草為主要成分的藥油預(yù)防放射性皮炎。對(duì)照組的預(yù)防方法存在一定差異，可能導(dǎo)致研究結(jié)果的綜合分析出現(xiàn)偏差，引起分析結(jié)果的異質(zhì)性高。本次Meta 分析共納入9 項(xiàng)研究[12-20]，共計(jì)1624 例患者，從Ⅰ級(jí)皮炎發(fā)生率，Ⅱ級(jí)及以上皮炎發(fā)生率，皮炎總發(fā)生率等方面進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示兩組Ⅰ級(jí)皮炎發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.88，95%CI（0.71，5.00），P=0.21]；紫草油組Ⅱ級(jí)及以上皮炎發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.26，95%CI（0.14，0.44），P＜0.01]；紫草油組皮炎總發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.07，95%CI（0.02，0.25），P＜0.01]。研究表明[22，23]，放療過(guò)程中高達(dá)90%～95%的患者會(huì)出現(xiàn)不同程度的急性放射性皮炎，隨著新技術(shù)的應(yīng)用，放療患者生存率顯著提高，急性放射性皮炎的發(fā)生率也呈上升趨勢(shì)。由于Ⅰ級(jí)皮炎的發(fā)生率過(guò)高，目前暫時(shí)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)對(duì)于Ⅰ級(jí)皮炎預(yù)防效果較好的藥物與方法，因此大多數(shù)研究主要關(guān)注二級(jí)及以上皮炎的發(fā)生結(jié)果，可能是導(dǎo)致本研究結(jié)果的主要原因。該研究存在以下局限：①納入文獻(xiàn)數(shù)量不足；②納入文獻(xiàn)質(zhì)量中等偏上，但是部分合并結(jié)果基于較大異質(zhì)性和較高敏感性研究得到的，導(dǎo)致證據(jù)等級(jí)較低；③各納入文獻(xiàn)的腫瘤類型有所不同、放射治療照射部位存在差異，可能是異質(zhì)性的主要來(lái)源。

綜上所述，紫草油在預(yù)防急性放射性皮炎的發(fā)生，延緩急性放射性皮炎的發(fā)展上表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)。目前，關(guān)于紫草油在預(yù)防急性放射性皮炎R(shí)CT 數(shù)量有限，合并結(jié)果呈較大異質(zhì)性和較高敏感性，尚不能得出準(zhǔn)確的循證醫(yī)學(xué)推薦意見(jiàn)。目前該領(lǐng)域相關(guān)研究正在發(fā)展階段，期待未來(lái)國(guó)內(nèi)外能有大樣本、高質(zhì)量的RCT，為紫草油預(yù)防急性放射性皮炎提供更為確切的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。