李美鳳，李元海，夏曉瓊

（1.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院麻醉科，安徽 巢湖 238000；2.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科，安徽 合肥 230032）

精神分裂癥（schizophrenia）是精神科最常見的慢性精神疾病之一，是一個全球性的公共衛(wèi)生問題[1]。據(jù)報道[2，3]，在世界范圍內(nèi)其患病率為1%，其中難治性精神分裂癥占15～30%[3]。神經(jīng)認知缺陷是精神分裂癥的一個核心病理特征，85%的精神分裂癥患者存在認知功能障礙，包括注意力、記憶、速度處理和執(zhí)行功能等方面的缺陷，對日常生活、社會功能和康復(fù)結(jié)果都有非常重要的影響[4]。電休克治療是治療各種精神疾病的有效方法，是常規(guī)藥物治療失敗后的首選非藥物治療，常用于治療難治性精神分裂癥和復(fù)發(fā)性難治性躁狂癥[5]。近年來無抽搐電休克（MECT）越來越廣泛的用于精神分裂癥的臨床治療，療效確切，不良反應(yīng)發(fā)生率低，既安全便捷又經(jīng)濟有效，但是對認知功能的影響還存在爭議。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）與認知功能關(guān)系密切，神經(jīng)炎癥反應(yīng)和神經(jīng)元能量代謝障礙可導(dǎo)致認知功能障礙[6]。磷酸肌酸可透過血腦屏障，是神經(jīng)元細胞能量代謝的重要物質(zhì)之一，在中樞系統(tǒng)中，磷酸肌酸可緩沖能量供應(yīng)，提高線粒體效率，作為抗氧化劑和神經(jīng)保護劑，其在一系列認知功能中發(fā)揮重要作用[7]。研究表明[8，9]，短期補充磷酸肌酸可減少與精神疲勞相關(guān)的認知功能下降，可改善老年人的認知功能。因此本研究擬通過在MECT 治療中補充磷酸肌酸鈉，探討磷酸肌酸鈉對難治性精神分裂癥患者MECT 治療后認知功能的影響，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018 年9 月～2020 年6 月在安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院精神科住院的難治性精神分裂癥患者40 例，性別不限，年齡18～65 歲，體重45～80 kg。納入標準：①符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第4 版（DSM-VI）精神分裂癥診斷標準；②陽性與陰性癥狀量表（PANSS）總分≥60 分；③病程≥5 年；④兩類不同抗精神病藥物正規(guī)足療程治療兩年癥狀無好轉(zhuǎn)或改善；⑤受教育年限大于5 年，中文讀寫無障礙；⑥近6 個月內(nèi)無MECT 治療史。排除標準：①嚴重的器質(zhì)性病變、精神發(fā)育遲滯的患者；②合并其他精神疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病或物質(zhì)依賴者；③娠妊或哺乳期婦女；④存在MECT 治療的相關(guān)禁忌癥；⑤對磷酸肌酸鈉過敏者；⑥腎功能不全者。采用隨機數(shù)字表法分成磷酸肌酸鈉組（CPS 組）和對照組（C 組），每組20 例。兩組年齡、性別、身高、體重、受教育年限、首發(fā)年齡、病程以及住院次數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。本研究已獲安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院倫理委會批準，并與患者及其家屬簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較（，n）

表1 兩組一般資料比較（，n）

1.2 方法 所有受試者在MECT 治療前均接受了標準的臨床評估，CPS 組在入室30 min 前給予磷酸肌酸鈉（吉林英聯(lián)生物制藥股份有限公司，批號：2019090662，規(guī)格：1 g）15 mg/kg 溶于100 ml 生理鹽水靜脈滴注；C 組給予100 ml 生理鹽水靜脈滴注，均30 min 輸注完畢。每周進行2 次MECT 治療，采用醒脈通多功能電休克治療儀（Thymatron System IV 型，美國邁瑞公司）,常規(guī)雙顳側(cè)電極。所有患者在治療前均進行了詳細的體格檢查和必要的理化檢查，禁飲食水6 h，排空大、小便，取平臥位，靜脈推注阿托品（安徽長江藥業(yè)有限公司，批號：19101805，規(guī)格：0.5 mg/ml）1 mg，繼予丙泊酚（北京費森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司，批號：16NL5890，規(guī)格：10 mg/ml）1.5～2 mg/kg，待受試者失去意識，觀察睫毛反射消失后靜注氯化琥珀膽堿（西安漢豐藥業(yè)有限責(zé)任公司，批號：1905281，規(guī)格：50 mg/ml）1～1.5 mg/kg，面罩和100%氧氣輔助通氣。待全身肌肉顫動消失后，置入口腔保護器，通電治療，所有患者的MECT 情況相似（最高輸送電荷量504 mc；輸出電流0.9 A；頻率10～70 Hz；脈沖寬度0.5 ms；最大刺激持續(xù)時間8 s）。治療過程中監(jiān)測心電圖、血壓、脈搏、呼吸及血氧飽和度，保證血氧飽和度不低于85%，治療儀記錄到腦電發(fā)作波視為有效治療。每周一和周五治療2 次，8 次為1 個療程，每位患者治療不少于1 個療程。

1.3 觀察指標 比較兩組治療前后陽性與陰性癥狀量表（PANSS）與重復(fù)性成套神經(jīng)心理狀態(tài)測驗（RBANS）評分，及血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）和C-反應(yīng)蛋白（CRP）濃度。

1.3.1 PANSS 和RBANS 評分 于第1 次MECT 治療前1 天和第2、4、6、8 次MECT 治療后的第2 天上午08:00～09:00，由同一位不了解本研究的精神科醫(yī)生對所有受試者進行PANSS 和RBANS 量表評價，并在1 h 左右完成，以獲得當前精神癥狀嚴重程度和認知功能的測量值。PANSS 量表包括陽性癥狀、陰性癥狀及一般精神病理癥狀，采用7 級（1～7 分）記分法，分數(shù)越高表示癥狀越嚴重。RBANS 量表包含詞匯學(xué)習(xí)、故事復(fù)述、圖形臨摹、圖畫命名、線條定位、詞語流暢性、數(shù)字廣度、編碼、詞匯回憶、詞匯再認、故事回憶和圖形回憶等12 個分測驗，對認知功能的5 個維度（即刻記憶、視覺廣度、言語功能、注意、延遲記憶）進行評估；RBANS 中12 個分測驗的計分方式如下：詞匯學(xué)習(xí)0～40 分、故事復(fù)述0～24分、圖形臨摹0～20 分、線條定位0～20 分、圖畫命名0～10 分、詞語流暢性0～40 分、數(shù)字廣度0～16 分、編碼0～89 分、詞匯回憶0～10 分、詞匯再認0～20 分、故事回憶0～12 分、圖形回憶0～20 分，得分越低表示認知功能越差。

1.3.2 BDNF 和CRP 濃度 夜間禁食水之后，在第1 次MECT 治療前1 d 收集基線肘靜脈血液樣本5 ml，在第2、4、6、8 次MECT 治療結(jié)束后的第2 天,按照癥狀評估的相同時間段采集餐前靜脈血液樣本5 ml，血液樣本通過離心分離（3000 r/min，20 ℃，10 min），取血清儲存于-80 ℃冰箱，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）試劑盒（廈門嘉慧生物科技有限公司）測定BDNF 濃度，采用乳膠增強免疫比濁法試劑盒（廈門嘉慧生物科技有限公司）測定CRP 濃度,具體實驗步驟嚴格按照試劑盒所附說明書進行。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布的計量資料以（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗，重復(fù)測量設(shè)計的計量資料比較采用重復(fù)測量的方差分析。計數(shù)資料以（n）表示，采用χ2檢驗或Fisher 檢驗。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后不同時間點PANSS 評分比較 第1 次治療前，兩組PANSS 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；第2、4、6、8 次治療后，兩組陰性癥狀評分和陽性癥狀評分均低于治療前，且研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.2 兩組治療前后不同時間點RBANS 量表評分比較 第1 次治療前，兩組RBANS 量表總分及各因子評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；第2、4、6、8次治療后，兩組RBANS 評分總分和各子評分高于治療前，且研究組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

2.3 兩組治療前后不同時間點血清BDNF 濃度比較第1 次治療前，兩組BDNF 濃度水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；第2、4、6、8 次治療后，兩組BDNF 濃度高于治療前，且研究組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

2.4 兩組不同治療時間點血清CRP 濃度比較 第1次治療前及第2 次治療后，兩組血清CRP 濃度水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；第4 次治療后CRP 濃度高于其他治療時間點，且CPS 組低于C組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表2 兩組陽性與陰性癥狀量表（PANSS)評分比較（，分）

表2 兩組陽性與陰性癥狀量表（PANSS)評分比較（，分）

注：與第1 次治療前比較，aP＜0.05；與C 組比較，bP＜0.05

表3 兩組RBANS 量表評分比較（，分）

表3 兩組RBANS 量表評分比較（，分）

注：與第1 次治療前比較，aP＜0.05；與C 組比較，bP＜0.05

表4 兩組治療前后不同時間點血清BDNF 濃度比較（，ng/ml）

表4 兩組治療前后不同時間點血清BDNF 濃度比較（，ng/ml）

表5 兩組治療前后不同時間點血清CRP 濃度比較（，mg/L）

表5 兩組治療前后不同時間點血清CRP 濃度比較（，mg/L）

3 討論

認知功能受損是精神分裂癥的一個核心特征，大部分患者存在持久的認知功能損害，如何改善精神分裂癥患者的認知功能受損，是目前精神科研究的重要課題之一。MECT 對難治性精神分裂癥患者的治療效果顯著，然而該治療方法對患者認知功能功能的影響國內(nèi)外存在不同報道[10，11]。有研究發(fā)現(xiàn)[12，13]，精神分裂癥患者在額葉、顳葉、基底神經(jīng)節(jié)和海馬體中發(fā)現(xiàn)代謝功能、神經(jīng)元密度和細胞完整性受損，代謝活動的減少降低了大腦有效產(chǎn)生或處理神經(jīng)信號的能力，這可能是導(dǎo)致患者認知功能受損的原因。同時，在精神疾病中觀察到的ATP 濃度下降，可導(dǎo)致細胞內(nèi)鈣（Ca2+）的積累，自由基和活性氧的形成，最終導(dǎo)致線粒體因氧化應(yīng)激而受損[14，15]。磷酸肌酸直接參與了腦磷脂及氨基酸的合成過程，可促進神經(jīng)細胞和腦血管的修復(fù)和再生[16]。研究表明[17]，與健康對照組相比，精神分裂癥患者的肌酸和磷酸肌酸均顯著降低。與代謝過程受損的證據(jù)相一致的是，在精神分裂癥患者的情緒和執(zhí)行大腦區(qū)域也觀察到了肌酸-磷酸肌酸通路的異常[15]。因此，本研究在MECT 治療過程中外源性補充磷酸肌酸鈉，探討磷酸肌酸鈉對難治性精神分裂癥患者MECT 治療后患者認知功能的影響。

BDNF 作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最豐富的神經(jīng)營養(yǎng)因子，參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、多巴胺能神經(jīng)元的活動及突觸和神經(jīng)的生成過程。研究表明[18]，在治療前，精神分裂癥患者血清BDNF 濃度低于正常人群；治療后，患者血清BDNF 濃度水平接近正常人群，且患者精神癥狀好轉(zhuǎn)，認知功能的得到改善，故血清BDNF 可作為精神分裂癥治療過程中療效和安全性的生物標志物。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組PANSS評分均較治療前降低，RBANS 各指標評分較治療前增高，BDNF 濃度較治療前升高，且CPS 組優(yōu)于C 組（P<0.05），表明經(jīng)過MECT 治療后，患者的精神癥狀及認知功能損傷明顯好轉(zhuǎn)，與Seow LSE 等[19]研究結(jié)果一致。MECT 使患者處于高應(yīng)激狀態(tài)，因此機體血清CRP 濃度較高，故MECT 治療后，兩組CRP 濃度均升高，加入磷酸肌酸鈉后，CPS 組CRP 濃度低于C組（P<0.05），表明磷酸肌酸鈉具有抗炎抗應(yīng)激作用。以上結(jié)果均表明在MECT 治療過程中補充磷酸肌酸鈉可改善難治性精神分裂癥患者的精神癥狀及認知功能，可能與其獨特的提供外源性能量、神經(jīng)保護及抗氧化作用有關(guān)。神經(jīng)心理測試是評定認知功能的常用方法，RBANS 量表在人群中具有良好的效度和信度[20]，在精神分裂癥患者的認知功能評估中具有良好的效果[21]。本研究采用RBANS 量表作為認知功能的評價指標，可較全面的評價認知功能。由于患者需要重復(fù)多次進行神經(jīng)精神功能檢測，測試結(jié)果常會出現(xiàn)一定程度的改善，稱為練習(xí)效應(yīng)。練習(xí)效應(yīng)使得直接比較兩組治療后的測試成績并不能準確反映認知功能的改變情況，同時也應(yīng)考慮抗精神病藥物對患者檢測結(jié)果及認知功能的影響。

綜上所述，磷酸肌酸鈉可提高難治性精神分裂癥患者MECT 治療后的血清BDNF 濃度水平，提高RBANS 評分，降低PANSS 評分，改善患者的認知功能，進一步闡明了磷酸肌酸在認知功能中的重要作用，補充磷酸肌酸有可能作為治療精神分裂癥的輔助手段。