田龍，閆潔誠，李明輝，胡逸民，張遵浩

1.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院放療科，河北張家口075000；2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院腫瘤研究所放療科，北京100021；3.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院放療科，河北石家莊050000

前言

前列腺癌主要治療手段為手術(shù)，其他還包括放療、化療及綜合治療［1-2］。對(duì)于一些不適合手術(shù)的患者，基于圖像引導(dǎo)技術(shù)（Image Guide Radiotherapy,IGRT）的容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療（Volume Modulated Arc Therapy,VMAT）是眾多方法中上乘之選［3-4］。

目前，雖然VMAT 技術(shù)尚未在國內(nèi)各級(jí)醫(yī)院普及，但基于錐形束CT（Cone-Beam CT, CBCT）的IGRT 已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用［5-6］。作為一種相對(duì)可靠的IGRT 技術(shù)，CBCT 能夠在分次治療前，在同計(jì)劃CT校準(zhǔn)基礎(chǔ)上對(duì)患者體位進(jìn)行修正，從而降低誤差，保證治療質(zhì)量［7］。已有文獻(xiàn)證明，通過CBCT 對(duì)靶區(qū)位移修正，初始治療計(jì)劃劑量與質(zhì)量驗(yàn)證所計(jì)算的靶區(qū)中心區(qū)域最大劑量差已減小至3.5 cGy以下［8］。

盡管基于CBCT 圖像引導(dǎo)的VAMT 技術(shù)日益成熟，但依然存在如下兩個(gè)問題：（1）計(jì)劃CT 優(yōu)化。多次采集計(jì)劃CT（Multiple Acquisition Planning CT,MAPCT）同單次采集計(jì)劃CT 相比，MAPCT 采用新型掃描、采集、計(jì)算方法，優(yōu)化了放療計(jì)劃，提高了圖像引導(dǎo)校準(zhǔn)精度，尤其在靶區(qū)、器官邊緣，接合部等劑量陡變區(qū)域［8］。MAPCT 同4DCT 相比，4DCT 適合分次內(nèi)顯著移動(dòng)器官，例如胸部，上腹部腫瘤等，而MAPCT 更適合分次內(nèi)移動(dòng)不顯著，分次間位移較顯著器官，例如盆部及某些轉(zhuǎn)移瘤等。目前國內(nèi)尚無MAPCT 介紹和應(yīng)用研究。（2）靶區(qū)運(yùn)動(dòng)評(píng)價(jià)。受盆腔內(nèi)多個(gè)器官影響，前列腺容易發(fā)生位移［9-10］。因此需要對(duì)治療前、治療中靶區(qū)位移進(jìn)行評(píng)價(jià)，從而優(yōu)化放療計(jì)劃［11］。目前國內(nèi)對(duì)治療前、治療中前列腺癌靶區(qū)運(yùn)動(dòng)評(píng)價(jià)研究較少。

本試驗(yàn)利用MAPCT 和CBCT 分別計(jì)算并評(píng)價(jià)了治療前和治療中靶區(qū)位移，之后量化兩者相關(guān)性，以期通過治療前靶區(qū)位移預(yù)估治療中靶區(qū)位移，從而為優(yōu)化放療計(jì)劃和保護(hù)危及器官提供數(shù)據(jù)支持。

1 方法

1.1 病例選擇

招募2018年8月～2019年8月間，于河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院放療科收治的不適合手術(shù)的T4N0-1M0-1c期前列腺癌患者12名（中位年齡68.5歲，范圍58～72 歲）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①腫瘤侵及直腸等多個(gè)器官，無法手術(shù)；②身體質(zhì)量指數(shù)（Body Mass Index,BMI）介于18～25 之間；③除前列腺特異性抗原（Prostate Specific Antigen, PSA）外，其他生理、生化指標(biāo)正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有前列腺肥大、嚴(yán)重鈣化；②患有直腸息肉、痔瘡（不利于標(biāo)志物植入）；③患有其他不利于治療的疾病?；颊逩leason 評(píng)分［12］≤6分1例、7分2例、≥8分9例。所有患者自愿簽署知情同意書，本試驗(yàn)經(jīng)過河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 試驗(yàn)設(shè)備與器材

（1）具有圖像引導(dǎo)功能可執(zhí)行VMAT 治療的醫(yī)科達(dá)Synergy 加速器（瑞典醫(yī)科達(dá)公司）；（2）飛利浦Big Bore 大孔徑CT（德國飛利浦公司）；（3）Visicoil helical 線性金標(biāo)記物（比利時(shí)IBA 公司，直徑1 mm，長度3 mm）。

1.3 標(biāo)記物植入

治療開始前，采用經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)術(shù)（Trans-rectal Ultrasound Guidance, TUG）［13］和細(xì)針抽吸術(shù)（Fine Needle Aspiration,FNA）［14-15］將3枚標(biāo)記物植入前列腺癌靶區(qū)不同層面，三維空間間距≥15 mm。

1.4 初始計(jì)劃CT掃描

采用仰臥位行盆腔部掃描，除前列腺外其他區(qū)域掃描層厚3 mm，前列腺區(qū)域0.5 mm，以保證靶區(qū)分辨率。要求膀胱、直腸完全排空，歷次治療狀態(tài)同上。初始計(jì)劃CT掃描僅為治療用。

1.5 計(jì)劃設(shè)計(jì)

計(jì)劃系統(tǒng)采用Monaco 計(jì)劃系統(tǒng)。影像學(xué)可見前列腺（精囊腺視情況而定）及包膜腫瘤區(qū)域定義為大體腫瘤體積（Gross Tumor Volume, GTV）；影像學(xué)可見盆腔腫大淋巴結(jié)定義為盆腔陽性淋巴結(jié)GTV（lymph node GTV,GTV_nd）；前列腺（精囊腺視情況而定）和相關(guān)淋巴結(jié)引流區(qū)定義為臨床腫瘤體積（Clinical Target Volume,CTV）；CTV 邊界基礎(chǔ)上外擴(kuò)0.8 cm（后方向?yàn)?.5 cm,以保護(hù)直腸）定義為計(jì)劃腫瘤體積（Planning Target Volume, PTV），PTV 處方為67.5 Gy/25 次，每周5 次，共5 周。危及器官劑量限定：直腸受到50 Gy 劑量照射體積（V50）≤40%，膀胱V50≤30%，小腸V50≤5%、Dmax≤52 Gy，股骨頭V50≤5%、Dmax≤52 Gy。治療模式選擇Pareto模式下1F2A（一野二?。?，每弧最大子野數(shù)為100。

1.6 MAPCT掃描及數(shù)據(jù)處理

正式治療開始前第一、二、三天分別進(jìn)行一次MAPCT 掃描，條件同初始計(jì)劃CT 掃描。使用體素匹配軟件MIM Maestro（美國MIM 軟件公司）對(duì)3 次MAPCT 掃描圖像進(jìn)行兩兩配對(duì)和基于骨骼登記匹配。例如，第一天獲得的MAPCT 圖像同第二天、第三天獲得的MAPCT 圖像進(jìn)行基于骨骼登記匹配，記錄不同MAPCT圖像上代表靶區(qū)位置的3枚內(nèi)植標(biāo)記物中心點(diǎn)在左右、前后、頭腳方向上位移。第一、二、三天MAPCT 掃描左右方向上靶區(qū)中心點(diǎn)位移如式（1）、式（2）、式（3）所示［8］：

其中，dm/dayx-y代表第x天相比于第y天MAPCT 基于骨骼登記匹配的靶區(qū)位置在左右方向上位移。相同方法分別計(jì)算出前后、頭腳兩個(gè)方向上靶區(qū)中心點(diǎn)位移。每位患者左右、前后、頭腳3 個(gè)方向上各采集3個(gè)數(shù)據(jù)，所有患者共108個(gè)數(shù)據(jù)。

1.7 CBCT校準(zhǔn)及數(shù)據(jù)處理

正式治療開始后每位患者共接受10 次分次治療前CBCT 掃描（每周兩次）。每位患者每次掃描圖像分別同第一、二、三次MAPCT 掃描圖像基于骨骼進(jìn)行登記匹配校準(zhǔn)。計(jì)算每個(gè)方向上CBCT 掃描分別同3 次MPACT 校準(zhǔn)后的10 次位移平均值。每位患者左右、前后、頭腳3 個(gè)方向上各采集并計(jì)算3 個(gè)數(shù)據(jù)，所有患者共108個(gè)數(shù)據(jù)。

1.8 相關(guān)性和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。（1）連續(xù)變量：對(duì)3個(gè)方向上靶區(qū)MAPCT登記匹配位移平均值和CBCT校準(zhǔn)位移平均值進(jìn)行Shapiro-Wilk正態(tài)分布檢驗(yàn)，檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)為P＞0.2。（2）若計(jì)量資料符合正態(tài)分布，則以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，并采用Pearson法分析，計(jì)算3個(gè)方向上兩個(gè)計(jì)量資料相關(guān)性系數(shù)R［16］（R絕對(duì)值為0～0.1為無相關(guān)性，0.1～0.4為弱相關(guān)，0.4～0.6為中度相關(guān)，0.6～1為強(qiáng)相關(guān)）。顯著性檢驗(yàn)采用雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水平為α=0.05，即P＜0.05為結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（3）對(duì)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果進(jìn)行一元回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 MAPCT登記匹配位移

12 名患者3 次MAPCT 掃描靶區(qū)中心點(diǎn)分別在3個(gè)方向上位移平均值如表1 所示。正態(tài)分布檢驗(yàn)結(jié)果顯示左右、前后、頭腳方向上位移平均值均符合正態(tài)分布（P＞0.2）。

表1 12名患者左右、前后、頭腳方向上3次MAPCT登記匹配位移平均值（mm）Tab.1 Mean of 3 multiple acquisition planning CT(MAPCT)registration match displacements in 3 directions for all patients(mm)

2.2 CBCT校準(zhǔn)位移

12 名患者在左右、前后、頭腳方向上CBCT 校準(zhǔn)位移平均值如表2 所示。正態(tài)分布檢驗(yàn)結(jié)果顯示左右、前后、頭腳方向上校準(zhǔn)位移平均值均符合正態(tài)分布（P＞0.2）。總之，上述計(jì)量資料均可以利用Pearson法進(jìn)行相關(guān)性分析。

表2 12名患者左右、前后、頭腳方向上CBCT校準(zhǔn)位移平均值（mm）Tab.2 Mean of 3 cone-beam CT(CBCT)calibration displacements in 3 directions for all patients(mm)

2.3 相關(guān)性分析

12 名患者左右、前后、頭腳方向上MAPCT 登記匹配位移平均值和CBCT 校準(zhǔn)位移平均值相關(guān)性分析結(jié)果如表3所示。其中左右、頭腳方向上結(jié)果分別為中度和弱相關(guān)，P＞0.05，不具有顯著性和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此無法利用該方向上MAPCT 登記匹配位移數(shù)據(jù)預(yù)估治療中靶區(qū)位移量；前后方向上結(jié)果為強(qiáng)相關(guān)，P＜0.01，在0.01 檢驗(yàn)水平（雙側(cè)）上具有顯著性和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以進(jìn)行一元回歸分析。

2.4 一元回歸分析

2.4.1 一元回歸模型設(shè)自變量X為前后方向上MAPCT 登記匹配位移平均值，因變量Y為前后方向上CBCT校準(zhǔn)位移平均值，通過一元回歸分析得到回歸方程：Y=-0.096（常量）+1.211（系數(shù)）X，常量標(biāo)準(zhǔn)誤差=0.683，系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤差=0.255。模型檢驗(yàn)P=0.001，在0.05 的檢驗(yàn)水準(zhǔn)下，認(rèn)為使用此模型是合適的，但仍需適用性檢驗(yàn)。

2.4.2 適用性檢驗(yàn)（1）殘差正態(tài)性檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)化殘差直方圖如圖1 所示，從圖1 可以看出，左右兩側(cè)不完全對(duì)稱。標(biāo)準(zhǔn)化殘差P-P 圖如圖2 所示，從圖2 來看，散點(diǎn)并沒有全部靠近斜線?？傊瑲埐钫龖B(tài)性結(jié)果不是最好的，但仍可考慮接受。

表3 左右、前后、頭腳方向上MAPCT登記匹配位移平均值和CBCT校準(zhǔn)位移平均值相關(guān)性分析結(jié)果（mm,± s）Tab.3 Correlation analysis of mean MAPCT registration match displacements and CBCT calibration displacements in 3 directions(mm,Mean±SD)

表3 左右、前后、頭腳方向上MAPCT登記匹配位移平均值和CBCT校準(zhǔn)位移平均值相關(guān)性分析結(jié)果（mm,± s）Tab.3 Correlation analysis of mean MAPCT registration match displacements and CBCT calibration displacements in 3 directions(mm,Mean±SD)

**：在0.01水平（雙側(cè)上）顯著相關(guān)

方向左右前后頭腳MAPCT登記匹配0.384±0.270 2.462±1.105 0.980±0.570 CBCT校準(zhǔn)位移0.719±0.464 2.884±1.607 1.387±0.757 R值0.559 0.833-0.326 P值0.059 0.001**0.301

圖1 標(biāo)準(zhǔn)化殘差直方圖Fig.1 Standardized residuals histogram

圖2 標(biāo)準(zhǔn)化殘差P-P圖Fig.2 Standardized residuals P-P diagram

（2）殘差獨(dú)立性檢驗(yàn)。模型殘差獨(dú)立性檢驗(yàn)結(jié)果：杜賓-瓦特森（Durbin Watson,DW）檢驗(yàn)結(jié)果DW=1.952，經(jīng)查表得：顯著水平為0.05，樣本數(shù)量n=12，K=1 時(shí)，下臨界值DL=0.697，上臨界值DU=1.023。DU＜DW＜4-DU，殘差獨(dú)立，無自相關(guān)，通過檢驗(yàn)。

綜上所述，可以證明模型適用性良好，可以利用前后方向上MAPCT 登記匹配位移數(shù)據(jù)和模型預(yù)估前后方向上治療中靶區(qū)位移量。

3 討論

由表1 結(jié)果可見：12 位患者左右方向上MAPCT登記匹配位移總平均值為0.384 mm，前后方向?yàn)?.462 mm，頭腳方向?yàn)?.981 mm，上述位移發(fā)生于正式分次治療之前，通常被忽略，若僅以單次初始計(jì)劃CT作為放療計(jì)劃設(shè)計(jì)基礎(chǔ)和圖像引導(dǎo)校準(zhǔn)參考是不可靠的。在器官、靶區(qū)邊緣，接合部等劑量陡變區(qū)域，忽略了分次治療前靶區(qū)位移的單次初始計(jì)劃CT不僅無法為放療計(jì)劃設(shè)計(jì)提供具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的真實(shí)數(shù)據(jù)，而且容易造成之后圖像引導(dǎo)校準(zhǔn)誤差。

目前，無論自適應(yīng)放療計(jì)劃設(shè)計(jì)還是圖像引導(dǎo)校準(zhǔn)，仍需在單次初始計(jì)劃CT 基礎(chǔ)上完成，因此在自適應(yīng)放療計(jì)劃設(shè)計(jì)過程中需根據(jù)MAPCT 獲得的數(shù)據(jù)修正靶區(qū)位置，在圖像引導(dǎo)校準(zhǔn)時(shí)，也要考慮該數(shù)據(jù)影響，修正校準(zhǔn)數(shù)值，從而降低誤差。另外，同4DCT相比，MAPCT成本低，易開展，彌補(bǔ)了4DCT分次內(nèi)無顯著位移部位應(yīng)用效果不佳的欠缺，而且未來適用部位可能會(huì)更多，因此MAPCT 在分次內(nèi)不顯著位移腫瘤中的應(yīng)用是非常有研究價(jià)值的。總之，未來借鑒4DCT 圖像融合技術(shù)，獲得MAPCT 融合圖像，或許可以徹底取代單次初始計(jì)劃CT，優(yōu)化圖像處理算法，或許可以在分次內(nèi)顯著位移腫瘤中獲得同4DCT相當(dāng)或更好的結(jié)果，但仍需深入研究。

由表2 結(jié)果可見：12 名患者左右方向上CBCT 校準(zhǔn)位移總平均值為0.719 mm，前后方向上為2.884 mm，頭腳方向上為1.387 mm，其中前后方向上數(shù)值最高。造成MAPCT 及CBCT 前后方向數(shù)值最高的主要原因?yàn)橹蹦c的前后方向形變。即便保持充盈狀態(tài)不變，前列腺癌放療中直腸形變?nèi)匀粺o法避免，尤其是前后方向上形變。造成直腸前后方向上形變?cè)蛴? 點(diǎn)：（1）肌肉，直腸肌肉分為自主神經(jīng)支配的不隨意肌和軀體神經(jīng)支配的隨意?。乇悖?，其中自主神經(jīng)支配的不隨意肌收縮和舒張是造成直腸前后方向形變主要原因［17］，這在患者接受治療初始階段表現(xiàn)尤為明顯，隨著治療熟稔，影響會(huì)下降［18］，數(shù)據(jù)可用B超或MRI彈性模量法測量［19-20］。（2）腹內(nèi)壓，來自前后方向腹腔內(nèi)壓力，數(shù)據(jù)可用腹腔鏡測量［21］。（3）氣體，消化功能不良或室內(nèi)不適宜的室溫導(dǎo)致患者直腸內(nèi)充氣，有患者報(bào)告了該現(xiàn)象。上述3點(diǎn)原因中，第一、二點(diǎn)是無法避免的；第三點(diǎn)可以通過增加納排標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目和調(diào)節(jié)試驗(yàn)溫度解決，也是接下來研究的重點(diǎn)。

由表3 結(jié)果可見：（1）左右、頭腳方向相關(guān)性較前后方向弱，結(jié)果沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，靶區(qū)位移原因需深入研究。（2）結(jié)合表1、2結(jié)果及討論，前后方向不僅位移大，且相關(guān)性強(qiáng)，結(jié)果均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明相同方向直腸形變量對(duì)治療前、治療中前列腺靶區(qū)前后方向位移影響大且相對(duì)規(guī)律。雖然通過一元回歸分析獲得了相應(yīng)預(yù)估模型，但如表2 討論所述，試驗(yàn)未量化肌肉和腹內(nèi)壓對(duì)直腸前后方向的形變。未來試驗(yàn)中，需量化二者影響，計(jì)算MAPCT 同二者相關(guān)性，CBCT 同二者相關(guān)性并進(jìn)行多元回歸分析，修改回歸模型，使得預(yù)估更加直接和真實(shí)。

總之，試驗(yàn)通過MAPCT 數(shù)據(jù)優(yōu)化了放療計(jì)劃設(shè)計(jì)，降低了圖像引導(dǎo)校準(zhǔn)誤差；通過模型預(yù)估CBCT校準(zhǔn)位移，即治療中靶區(qū)位移，降低正常組織損傷。但是，試驗(yàn)仍存在局限：（1）樣本容量較少，（2）MAPCT掃描次數(shù)較少，在未來試驗(yàn)中需加以改進(jìn)。

4 結(jié)論

通過優(yōu)化的計(jì)劃CT—MAPCT，量化MAPCT 登記匹配位移同CBCT校準(zhǔn)位移相關(guān)性，為優(yōu)化治療計(jì)劃設(shè)計(jì)和保護(hù)危及器官提供了可靠數(shù)據(jù)支持。本試驗(yàn)依然有待改進(jìn)，包括樣本容量及MAPCT 掃描次數(shù)相對(duì)較少，未能測評(píng)肌肉及腹內(nèi)壓影響等，在未來試驗(yàn)中需要解決。