勞妙嬋 高興林 郭紀全 陳娉娉 崔景華 高平

廣東省人民醫(yī)院 廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院 廣東省老年醫(yī)學(xué)研究所呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，廣州510080

化療是晚期實體腫瘤、血液系統(tǒng)腫瘤治療的重要手段[1-3]。瘤體減小甚至消失是化療有效的重要表現(xiàn)。但在罕見情況下，瘤體消減可能帶來其他的治療難題，如氣管、支氣管瘺。本文報道1例化療后氣管/支氣管-縱隔瘺患者，并進行文獻復(fù)習(xí)。本研究內(nèi)容符合《赫爾辛基宣言》原則。

1 臨床資料

患者男，76歲，因“呼吸困難20余天”于2018年4日26日入院?；颊?0余天前無明顯誘因出現(xiàn)呼吸困難，為活動后呼吸困難，無咳嗽、發(fā)熱、胸痛等。外院胸部CT提示：縱隔多發(fā)淋巴結(jié)腫大，氣管、右側(cè)主支氣管受壓變窄，上腔靜脈癌栓形成可能，右肺動脈主干受壓變窄，雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)。右側(cè)胸腔積液，心包少量積液。脾內(nèi)占位，大小約80 mm×67 mm，考慮惡性腫瘤可能。近期體質(zhì)量下降約5 kg。吸煙史10余年，10支/d，已戒10余年。查體：體溫36.4℃，脈搏120次/min，呼吸頻率24次/min，血壓136/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，體質(zhì)量56.5 kg，體力活動狀態(tài)(performance status，PS)評分1分。右側(cè)鎖骨上可捫及一大小約2 cm淋巴結(jié)，質(zhì)硬，活動差，心肺體查未見異常，腹軟，無壓痛、反跳痛，脾肋下可捫及，雙下肢無浮腫。入院診斷考慮：肺占位并縱隔多發(fā)淋巴結(jié)腫大，脾占位性病變。

入院完善相關(guān)檢查。胸腹部CT(2018年5月4日)提示：縱隔、右側(cè)鎖骨上窩、腹膜后、盆腔右側(cè)及右側(cè)腹股溝區(qū)多發(fā)腫大淋巴結(jié)，雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，脾臟多發(fā)占位，考慮惡性腫瘤性病變，淋巴瘤可能性大，請結(jié)合臨床；其中縱隔病灶侵犯上腔靜脈、氣管及支氣管。左肺少許炎癥。雙肺胸腔少量積液，雙肺下葉局部膨脹不全。心包少量積液?？紤]左側(cè)聲帶麻痹可能性大，建議必要時進一步檢查(圖1)。右鎖骨上淋巴結(jié)活檢免疫組織化學(xué)：CK(-)，EMA(-)，CD20(+++)，CD3(-)，CD5(-)，CD22(+++)，Ki67(幾乎100%+)，EBERs(-)，CD23(-)，CD10(-)，CD21(腫瘤細胞弱陽性)，ALK(5A4)(-)，Bcl6(+++)，CD138(-)，MUMI(+++)，Bcl2(-)，CyclinD1(-)，Cmyc(70%+)。病理診斷：(右鎖骨上淋巴結(jié))非霍奇金淋巴瘤，彌漫大B細胞淋巴瘤，間變亞型，非生發(fā)中心B細胞樣型免疫表型亞群。結(jié)合患者其他檢查結(jié)果，患者診斷為：非霍奇金淋巴瘤(彌漫大B細胞型，ⅣB期，IPI4分)?？紤]患者腫瘤負荷重、癥狀明顯，診斷明確后，2018年5月3日始予甲強龍80 mg靜滴，2次/d，減輕腫瘤負擔(dān)和對癥支持治療。經(jīng)處理后，患者氣促癥狀仍較明顯，予完善床邊支氣管鏡檢查，排查氣管狹窄情況。床邊支氣管鏡提示：氣管中下段及左右支氣管可見灰白色組織，未見明顯氣道狹窄，未排除瘺道形成。纖維支氣管鏡沖洗液找到產(chǎn)氣腸桿菌；氣管隆突活檢病理：送檢物為少許壞死物及細菌菌團，考慮為放線菌。胃鏡提示：(1)慢性淺表性胃炎伴糜爛HP陰性；(2)胃息肉(已鉗除)；(3)食管潰瘍，未見明確氣管食管瘺。因支氣管鏡找到產(chǎn)氣腸桿菌及放線菌，予左氧氟沙星500 mg靜滴，1次/d，聯(lián)合多西環(huán)素100 mg口服，2次/d抗感染治療?？紤]到患者為老年男性，且腫瘤侵犯氣道，于2018年5月15日予環(huán)磷酰胺400 mg靜滴+阿霉素50 mg靜滴治療，減輕腫瘤負荷，并予水化、堿化尿液、護胃、止嘔、抗感染、營養(yǎng)支持、補充白蛋白、利尿等治療?；熀蠡颊呖人?、咳痰較前緩解，咳血痰3次，考慮腫瘤消散所致，予糖皮質(zhì)激素減量、祛痰治療。

2018年5月23日復(fù)查胸部CT提示：淋巴瘤治療后，氣管瘺、縱隔瘺；縱隔、右側(cè)鎖骨上窩多發(fā)腫大淋巴結(jié)，雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，脾臟占位，符合淋巴瘤，部分較前減??；雙肺感染較前加重，雙肺下葉膨脹不全；新增雙側(cè)胸腔積液；心包少量積液，較前相仿(圖2)。2018月5月25日支氣管鏡見氣道內(nèi)彌漫白斑、黏膜糜爛，氣管中段見巨型氣管-縱隔瘺，左主支氣管見3個瘺口，右上葉見1個瘺口(圖3)?；颊咧委熯^程中新發(fā)氣管、支氣管-縱隔瘺，考慮為原淋巴瘤浸潤，累及縱隔及鄰近的氣管、支氣管；化療后，腫瘤組織消減，導(dǎo)致氣管、支氣管與縱隔間出現(xiàn)相通的竇道?；颊邭獾缽浡悦訝€、多發(fā)巨型瘺口，難以自行愈合。目前氣道內(nèi)介入治療方法，如氣道支架、封堵器等不能解決瘺口問題，且支架、封堵器等機械壓迫可能使原有氣管/支氣管瘺擴大?？紤]患者氣管/支氣管-縱隔瘺雖存在，但縱隔內(nèi)氣體尚未引起心臟和縱隔大血管壓迫；且瘺口未與食道相通，未引起難治性肺部感染等危及生命情況，決定采取保守治療方式，繼續(xù)予抗感染(產(chǎn)氣腸桿菌和放線菌)及對癥支持治療?；颊甙Y狀好轉(zhuǎn)于2018年6月5日出院。但患者因個人因素，放棄進一步治療，并于出院后2個月去世。

2 文獻復(fù)習(xí)及討論

圖1 76歲男性非霍奇金淋巴瘤胸腹部CT圖像(2018年5月4日) A：右頸部淋巴結(jié)腫大；B：上縱隔占位性病變；C：心包積液，雙側(cè)胸腔積液；D：脾巨大占位

呼吸道瘺是氣管、支氣管、外周氣道與周圍臟器之間出現(xiàn)的異常通道[4]。氣管/支氣管-食道瘺和氣管/支氣管-胸膜瘺等是常見的呼吸道瘺[5]。氣管/支氣管瘺中少部分產(chǎn)生于先天性發(fā)育異常[4，6]，大部分產(chǎn)生于獲得性因素，如感染、氣管插管壓迫、外傷、醫(yī)源性和腫瘤等[4，7-10]。

腫瘤所致的瘺分為原發(fā)腫瘤或轉(zhuǎn)移瘤浸潤所致的瘺口和腫瘤相關(guān)治療所致的瘺口。Barata等[11]報道1例胃小腸瘺作為首發(fā)表現(xiàn)的非小細胞肺癌。該例患者診斷時已出現(xiàn)非小細胞肺癌小腸轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移灶浸潤引起胃小腸瘺。理論上，腫瘤所致的呼吸道瘺，從發(fā)病機制上分類，亦可分為原發(fā)腫瘤或轉(zhuǎn)移瘤浸潤所致的瘺口和腫瘤相關(guān)治療所致的瘺口。可是筆者檢索Pub Med數(shù)據(jù)庫，尚未找到腫瘤診斷的同時發(fā)現(xiàn)呼吸道瘺的報道。大部分是經(jīng)過針對腫瘤的治療后，出現(xiàn)新發(fā)癥狀并進一步檢查發(fā)現(xiàn)的新發(fā)呼吸道瘺。其原因可能是腫瘤的浸潤進展、壞死后出現(xiàn)空腔；也可能是原正常的組織已被腫瘤破壞，而腫瘤相關(guān)治療消減了腫瘤的體積，腫瘤組織消減后缺乏正常組織維持原來的結(jié)構(gòu)，在相鄰器官間出現(xiàn)異常的瘺道。

現(xiàn)代腫瘤治療方式多樣，包括手術(shù)、化療、放療、靶向治療、激素類似物治療等。食道癌術(shù)后氣管-食道瘺是臨床上最常見的腫瘤治療方式相關(guān)性呼吸道瘺[5]?；熀髿夤?支氣管瘺較為罕見。肺癌化療后出現(xiàn)支氣管瘺的報道，其病理類型均為鱗狀細胞肺癌。Korpanty等[12]報道了1例ⅢB期鱗狀細胞肺癌患者，經(jīng)3個周期卡鉑+吉西他濱化療后出現(xiàn)支氣管-食管瘺。ⅢA期鱗狀細胞肺癌患者，使用紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療1個周期后出現(xiàn)支氣管-心包瘺的情況亦有報道[13]。這可能與鱗狀細胞肺癌好發(fā)于中心氣道有關(guān)。

淋巴瘤化療后出現(xiàn)呼吸道瘺亦有相關(guān)報道。Benmoussa等[14]報道1例24歲摩洛哥女性，確診原發(fā)性縱隔大B細胞非霍奇金淋巴瘤，化療后呼吸困難癥狀加重，并出現(xiàn)進食后嗆咳，食管鏡檢查發(fā)現(xiàn)氣管-食管瘺。雖經(jīng)化療及內(nèi)鏡下植入支架治療，患者最終仍死亡。Hendarsih等[15]報道1例43歲男性患者，確診為非霍奇金淋巴瘤并行1個療程CHOP方案化療后，出現(xiàn)呼吸困難和咳嗽，X線胸片發(fā)現(xiàn)自發(fā)性支氣管胸膜瘺，經(jīng)胸腔置管引流治療1個月，患者氣胸好轉(zhuǎn)，并可繼續(xù)進行后續(xù)療程化療。本例患者為彌漫大B細胞性非霍奇金淋巴瘤化療后出現(xiàn)多發(fā)氣管/支氣管-縱隔瘺，未檢索到同樣的病例，故作報道。

靶向藥物的出現(xiàn)是現(xiàn)代腫瘤治療的一個里程碑。尤其在肺癌的治療中，靶向治療顛覆了肺癌治療的架構(gòu)，改變了肺癌患者的預(yù)后[16]。但靶向治療也有其不良反應(yīng)及并發(fā)癥。常見的不良反應(yīng)包括皮疹、消化道癥狀等[16]，罕見的不良反應(yīng)如呼吸道瘺。呼吸道瘺可出現(xiàn)于單獨使用靶向藥物后，也可出現(xiàn)于靶向藥物聯(lián)合化療、放療后[17-18]。貝伐珠單抗是人源化抗血管內(nèi)皮生長因子單克隆抗體，被廣泛應(yīng)用于非小細胞肺癌、卵巢癌、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療。貝伐珠單抗通過與血管內(nèi)皮生長因子特異性結(jié)合，阻止其余受體相互作用，使現(xiàn)有的腫瘤血管退化，抑制腫瘤新生血管生產(chǎn)，從而抑制腫瘤細胞的生長和轉(zhuǎn)移[19-20]。Schreiber等[21]報道1例右主支氣管腺癌并多發(fā)轉(zhuǎn)移患者，使用紫杉醇、卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗治療1個療程，治療后3周，患者癥狀加重，并發(fā)現(xiàn)右主支氣管-食管瘺。雖然放置了氣管-支氣管支架和食道支架，但患者最終因大咯血死亡。Spigel等[17]進行了兩項貝伐珠單抗治療小細胞肺癌和非小細胞肺癌的Ⅱ期臨床研究。兩項研究在誘導(dǎo)期使用含貝伐珠單抗的同步放化療方案，維持期使用含貝伐珠單抗的聯(lián)合化療方案。結(jié)果在入組的29例小細胞肺癌患者中，2例在誘導(dǎo)期即出現(xiàn)食管炎，其中1例在進入維持期1個月后出現(xiàn)食道狹窄，2例均在維持期出現(xiàn)氣管-食管瘺；1例通過放置食管支架緩解癥狀，1例在治療過程中死亡。5例入組的非小細胞肺癌患者中，2例出現(xiàn)食管炎、食管狹窄，需要擴張治療，且最終均產(chǎn)生氣管-食管瘺，需放置支架治療，在之后10個月隨訪期內(nèi)仍存活。這兩項臨床試驗，因產(chǎn)生嚴重氣管-食管瘺并發(fā)癥提前終止，并因此修改了貝伐珠單抗的適應(yīng)證范圍。從中我們可以看到，與上述單純化療后出現(xiàn)呼吸道瘺的機制不同，貝伐珠單抗治療后出現(xiàn)的氣管-食管瘺，除了腫瘤組織消解外，更多的是通過引起食管炎、食管狹窄、食管糜爛等，最終出現(xiàn)氣管-食管瘺。在甲狀腺癌治療中，卡博替尼治療作為三線治療方案，治療后在原無腫瘤侵犯，但放療輻射范圍內(nèi)區(qū)域出現(xiàn)了氣管-食管瘺；舒尼替尼作為一線治療，在甲狀腺癌浸潤區(qū)域出現(xiàn)了氣管-腫瘤瘺[18]。

圖2 76歲男性非霍奇金淋巴瘤化療后胸部CT圖像(2018年5月23日) A：氣管-縱隔瘺(肺窗)；B：氣管-縱隔瘺(縱隔窗)；C：氣管/右上葉-縱隔瘺(肺窗)；D氣管/右上葉-縱隔瘺(縱隔窗)

圖3 76歲男性非霍奇金淋巴瘤化療后氣管鏡圖像(2018年5月23日) A：氣管黏膜彌漫白斑、糜爛；B：氣管中段巨大氣管縱隔瘺；C：左主支氣管瘺口；D：右上葉瘺口

在有限的檢索范圍內(nèi)，尚未見單獨放療引起呼吸道瘺的報道。呼吸道瘺可出現(xiàn)在放療聯(lián)合化療、放化療聯(lián)合靶向治療的病例中[17，22]。Abugroun等[23]報道1例Ⅳ期鱗狀細胞肺癌患者聯(lián)合放化療治療1年后腫瘤加重，再次使用輔助放療2周，出現(xiàn)氣管食管瘺的病例。放療引起的呼吸道瘺可能具有遲發(fā)型，或者二次打擊后更容易出現(xiàn)。

糖皮質(zhì)激素類似物方面，有乳腺癌患者使用他莫昔芬治療后出現(xiàn)上矢狀竇動靜脈雙向瘺的報道[24]，但在呼吸道瘺方面尚無相關(guān)資料。

治療方面，腫瘤治療過程中出現(xiàn)的呼吸道瘺，僅極少部分一般狀況好的患者可接受手術(shù)治療，大部分患者使用氣道或食道支架(氣管/支氣管-食道瘺情況下)治療[17]。而相當(dāng)部分患者，如本文介紹病例，由于瘺口局部周圍情況不允許，沒有放置支架或封堵器等介入治療機會。新發(fā)的呼吸道瘺往往合并腫瘤進展，該類患者預(yù)后差，多在診斷新發(fā)呼吸道瘺后2～3個月內(nèi)死亡，少部分患者隨訪期可到10個月以上[17]。因此，在治療前評估患者治療相關(guān)呼吸道瘺發(fā)生的概率，對方案選擇及患者的預(yù)后具有重要意義。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突