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        血管內(nèi)皮生長因子A和B對動物脂肪沉積的調(diào)控作用研究進展

        2021-02-06 09:23:46凌明發(fā)賴旭敏段晨江青艷王松波
        畜牧與獸醫(yī) 2021年2期
        關鍵詞:脂肪組織沉積畜禽

        凌明發(fā),賴旭敏,段晨,江青艷,王松波

        (華南農(nóng)業(yè)大學動物科學學院/廣東省動物營養(yǎng)調(diào)控重點實驗室,廣東 廣州 510642)

        我國是畜禽養(yǎng)殖和消費大國,近年來畜禽肉產(chǎn)量居世界第一。但是,目前畜禽還存在著胴體品質(zhì)和肉品質(zhì)不佳的現(xiàn)象。例如,商品三元雜豬肌內(nèi)脂肪含量偏低,肉品質(zhì)不佳;而地方品種豬機體脂肪率偏高,胴體品質(zhì)不佳。此外,禽類也存在腹脂率過高的現(xiàn)象。因此,調(diào)控畜禽不同部位脂肪沉積(減少皮下和腹腔脂肪、增加肌內(nèi)脂肪)對于提高動物胴體品質(zhì)和肉品質(zhì)具有重要意義,也是促進我國畜禽養(yǎng)殖提質(zhì)增效的關鍵。

        脂肪沉積的增加包括脂肪細胞數(shù)量的增加和脂肪細胞體積增大兩種途徑[1]。脂肪組織中含有豐富的血管,能夠運輸營養(yǎng)物質(zhì),參與調(diào)控機體肥胖和代謝穩(wěn)態(tài)[2]。而血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是調(diào)控血管生成的主要因子之一[3-4]。近年的研究發(fā)現(xiàn),VEGF-A/B及其受體與脂肪沉積密切相關。因此,本文綜述了VEGF-A/B及其受體在脂肪生成、代謝和沉積的作用,以期為提高我國畜禽胴體品質(zhì)和肉品質(zhì)提供新的思路和科學依據(jù)。

        1 脂肪生成、代謝和沉積是影響動物胴體品質(zhì)和肉品質(zhì)的重要因素

        脂肪組織是動物胴體及肉品的重要構成部分,動物不同部位的脂肪沉積直接影響其胴體品質(zhì)和肉品質(zhì)。脂肪沉積的增加有兩種途徑:一是脂肪細胞數(shù)量增多,即形成新的脂肪細胞,稱為脂肪生成(adipogenesis)或增生(hyperplasia)[1]。脂肪生成過程包括干細胞定向形成脂肪前體細胞,以及脂肪前體細胞進一步分化為成熟脂肪細胞,該過程受到骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)、鋅指蛋白423(Zfp423)、過氧化物酶體增殖體激活受體γ(PPARγ)和CCAAT增強子結合蛋白α(C/EBPα)等信號分子和轉錄因子的調(diào)控[1];二是脂肪細胞體積增大,稱為肥大(hypertrophy)。脂肪細胞大小受到脂肪合成和降解等脂肪代謝過程的調(diào)控。在胰島素、糖皮質(zhì)激素等作用下,源于葡萄糖所合成的酰基輔酶A(Acyl-CoA),或者血管中乳糜微粒和極低密度脂蛋白被脂蛋白脂酶(LPL)水解產(chǎn)生的游離脂肪酸(FFA)所合成的Acyl-CoA,可在一系列酶作用下合成甘油三酯(TG),促進脂肪細胞變大。相反,在去甲腎上腺素、胰高血糖素等作用下,TG可被脂肪甘油三酯脂酶(ATGL)和激素敏感脂酶(HSL)等酶水解生成FFA和甘油,使脂肪細胞變小[5]。脂肪生成、代謝和沉積過程見圖1。

        圖1 脂肪生成、代謝和沉積過程

        脂肪組織內(nèi)不僅有脂肪細胞、脂肪前體細胞、巨噬細胞等多種細胞,還含有豐富的血管[2]。血管不僅可運送脂肪生成、代謝所需的各種營養(yǎng)物質(zhì)、酶和激素等,血管內(nèi)皮細胞(vascular endothelial cells,VECs)在營養(yǎng)物質(zhì)(如葡萄糖、脂肪酸)、酶(如脂蛋白脂酶)和激素(如胰島素)跨血管轉運中還具有重要作用,并且參與調(diào)控機體肥胖和代謝穩(wěn)態(tài)[3, 6]。此外,基質(zhì)血管細胞(stromal vascular cells,SVCs)還是脂肪組織中重要的脂肪前體細胞,可調(diào)控脂肪生成過程[7]。因此,脂肪組織的血管生成和密度對脂肪生成、代謝和沉積也具有重要的調(diào)控作用[8]。

        2 VEGF及其受體信號通路概述

        VEGF是調(diào)控血管生成最重要的因子之一。VEGF家族包含5個成員:VEGFA、VEGFB、VEGFC、VEGFD以及胎盤生長因子(PLGF)[9],具有高度的同源性,在氨基末端有相似的信號肽和胱氨酸同源域。VEGF受體(VEGFR)是一類酪氨酸激酶(tyrosine kinases, RTKs),主要有VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3以及輔助受體神經(jīng)菌毛素1(neuropilin 1, NRP1)和神經(jīng)菌毛素2(neuropilin 2, NRP2)。VEGFR均是跨膜蛋白,具有胞外配體結合區(qū),跨膜區(qū)以及胞內(nèi)絡氨酸激酶區(qū)(NRPs無此區(qū)域)。VEGFA可以和VEGFR1、VEGFR2以及NRP1結合,其與VEGFR1結合的親和力要比VEGFR2高10倍左右,但VEGFA只有和VEGFR2結合才發(fā)揮調(diào)節(jié)血管生成的作用;VEGFB可以與VEGFR1和NRP1結合,通過與VEGFR1結合,VEGFB不僅可以調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝[10],還能促使VEGFA更多的和VEGFR2結合,從而間接地調(diào)節(jié)血管生成[11]。VEGFC和VEGFD主要和VEGFR3結合,參與淋巴管的發(fā)育和生長[12-13]。此外,胎盤生長因子(PLGF)可與VEGFR1結合調(diào)節(jié)炎癥誘導的血管生成[14]。不同的VEGF與受體結合產(chǎn)生不同的生理功能,共同維持生理穩(wěn)態(tài)。

        3 VEGF-A/B及其受體對脂肪生成、代謝和沉積具有重要調(diào)控作用

        越來越多的研究表明,VEGF-A/B與機體脂肪沉積密切相關。肥胖患者血液中VEGF-A和VEGF-B水平顯著升高,而在減肥過后,血液中VEGF-A水平顯著降低[15-16]。此外,小鼠在高脂飲食誘導下血液中的VEGF-A水平顯著升高,且VEGF-A水平與皮下脂肪重呈正相關[15]。這些研究提示,VEGF-A/B在脂肪生成、代謝和沉積發(fā)揮重要的調(diào)控作用。

        3.1 VEGF-A/B對脂肪生成具有重要調(diào)控作用

        脂肪生成包括干細胞定向形成脂肪前體細胞,以及脂肪前體細胞進一步分化為成熟脂肪細胞,并且受到各種信號分子和轉錄因子的調(diào)控[1,17]。研究表明,內(nèi)源VEGF-A能夠抑制骨髓間充質(zhì)干細胞的脂肪生成[18],而抑制VEGF-A信號通路可以促進人間充質(zhì)干細胞的成脂分化[19];但也有不同的報道,過表達VEGF-A能夠促進人脂肪來源干細胞的增殖和成脂分化[20]。此外,在脂肪前體細胞分化方面,VEGF-A的作用也不同。在人眼窩脂肪前體細胞中添加VEGF-A可提高C/EPBα的表達,增加細胞內(nèi)脂質(zhì)的累積,從而促進脂肪生成[21]。相反的是,下調(diào)體內(nèi)脂肪組織中VEGF-A卻能夠促進脂肪生成以及增加細胞數(shù)量[22]。這些結果表明,在不同種屬、不同組織中,VEGF-A對脂肪生成的作用并不一致。因此VEGF-A/B對脂肪生成的作用以及機制尚需進一步深入研究。

        3.2 VEGF-A/B對脂肪代謝和沉積具有重要調(diào)控作用

        脂肪沉積的另一個途徑是脂肪細胞體積增加,即脂肪肥大。脂肪細胞的大小受到脂肪合成和降解等脂肪代謝過程的調(diào)控。VEGF-A/B不僅對脂肪生成具有調(diào)控作用,而且對脂肪代謝和脂肪沉積具有重要調(diào)控作用。

        3.2.1 VEGF-A對脂肪代謝和沉積具有重要調(diào)控作用

        研究表明,在小鼠脂肪組織中過表達VEGF-A可降低體重和脂肪組織重,同時提高血管密度、機體產(chǎn)熱和能量消耗[23-24],其機制可能是VEGF-A激活白色脂肪組織中的交感神經(jīng),進而促進白色脂肪脂解、誘導白色脂肪褐色化[25]。相反,也有報道表明,下調(diào)脂肪組織中的VEGF-A可誘導白色脂肪褐色化,減少白色脂肪和褐色脂肪組織沉積[22]。此外,在不同營養(yǎng)模式下,VEGF-A發(fā)揮不同的作用。在正常日糧下,小鼠脂肪組織特異性缺失VEGF-A降低了血管密度、體脂含量和性腺周脂重量;而在高脂日糧下,發(fā)現(xiàn)脂肪組織過表達VEGF-A可增加血管密度,降低體脂含量和白色脂肪重量[26]。以上結果提示,VEGF-A可能參與了脂肪代謝以及脂肪在不同部位的沉積。

        3.2.2 VEGF-B對脂肪代謝和沉積具有重要調(diào)控作用

        VEGF-B 在肌肉、心肌和褐色脂肪中表達量非常高,其功能可能與細胞能量代謝相關[16, 27]。VEGF-B可通過受體VEGFR1和NRP1上調(diào)血管內(nèi)皮細胞中脂肪酸轉運蛋白FATP3、4表達,促進長鏈脂肪酸的跨內(nèi)皮細胞轉運以及組織對脂肪酸的攝取[28-29]。而VEGF-B基因的缺失會導致小鼠骨骼肌中脂質(zhì)沉積顯著減少,相反,體脂含量和腹部脂肪重量卻顯著增加[27]。另外,脂肪組織特異性缺失VEGF-B可增加脂肪細胞的體積和白色脂肪重量[22];而脂肪組織過表達VEGF-B對高脂飼喂小鼠的脂肪沉積無顯著影響,但同時缺失VEGFR1時,可減少腹部脂肪沉積[11]。以上結果提示,VEGF-B可調(diào)控體內(nèi)脂肪的重新分布,提示其可能是不同部位脂肪沉積差異的關鍵調(diào)控靶點。

        3.2.3 VEGFR對脂肪代謝和沉積具有重要調(diào)控作用

        VEGF-A/B與其受體VEGFR1、VEGFR2和NRP1之間有不同的結合模式,產(chǎn)生不同的生理功能。其中,VEGF-B與VEGFR1/NRP1結合能夠調(diào)節(jié)脂肪代謝[27]。研究表明,腹腔注射抗VEGFR1抗體或缺失血管內(nèi)皮細胞的VEGFR1能夠減少飼喂高脂日糧小鼠皮下和內(nèi)臟白色脂肪的沉積,其原因是抑制或缺失VEGFR1可促進脂肪組織的血管生成,誘導皮下白色脂肪褐色化,增加機體產(chǎn)熱[30]。而腹腔注射VEGFR2抑制劑DC101對高脂日糧誘導肥胖小鼠的皮下和附睪脂肪組織重、體脂含量、脂肪細胞大小以及血管密度均無顯著影響[31]。但是也有報道顯示,日糧中添加VEGFR2抑制劑PTK787可顯著降低飼喂高脂日糧小鼠的體重、皮下及附睪脂肪重量[32]。此外,NRP1是VEGF-A/B的輔助受體[33],其基因缺失會使血管發(fā)育受阻而導致胚胎致死。研究表明,敲除脂肪組織巨噬細胞中的NRP1可影響血管生成,降低長鏈脂肪酸的攝取,進而影響脂肪代謝[34]。由此可見,VEGF-A/B受體對脂肪代謝和沉積的作用是多樣性的,其機制尚需進一步研究。

        4 問題與展望

        綜上所述,VEGF-A/B及其受體除了具有調(diào)節(jié)血管生物學功能以外,還對脂肪生成、代謝和沉積具有重要的調(diào)控作用。盡管國內(nèi)外關于VEGF-A/B在調(diào)控脂肪生成、代謝和沉積上已取得很多重要成果,但目前這方面的研究主要以小鼠為研究對象且主要集中在醫(yī)學和健康領域,在畜禽上的研究甚少。此外,目前的研究并未全面解析VEGF-A/B在脂肪生成、代謝和沉積中的分子機制。雖然以往有關畜禽不同部位脂肪沉積差異研究已有報道,也篩選出很多差異表達基因,但不同部位脂肪沉積差異的關鍵調(diào)控靶點仍不明確。隨著各項科學技術的快速發(fā)展,有關VEGF-A/B在脂肪沉積上的相關研究需進一步研究和整合。因此,以畜禽為研究對象,深入研究并闡明VEGF-A/B對畜禽不同部位脂肪生成、代謝和沉積過程的調(diào)控作用及機制,對于挖掘畜禽不同部位脂肪沉積的關鍵調(diào)控靶點具有重要意義,同時可為研發(fā)提高我國畜禽胴體品質(zhì)和肉品質(zhì)的營養(yǎng)調(diào)控技術提供科學依據(jù)。

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