韋 余，歐水平，吳利利，龔 磊

(遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院藥劑科，貴州 遵義 563003)

地高辛是最早治療心力衰竭(HF)的藥物，然而，盡管采用標(biāo)準(zhǔn)藥物療法，地高辛仍是持續(xù)出現(xiàn)HF癥狀患者的重要治療選擇[1]。目前地高辛的使用主要基于臨床經(jīng)驗(yàn)[2]，由于其治療窗比較窄，與其他藥物合用容易中毒，藥物代謝動(dòng)力學(xué)(藥動(dòng)學(xué))個(gè)體間差異較大，因此地高辛的合理化應(yīng)用有賴于精準(zhǔn)的治療藥物監(jiān)測(cè)(TDM)[3-4]。TDM又稱為臨床藥動(dòng)學(xué)監(jiān)測(cè)，是在藥物治療過(guò)程中測(cè)定血液或其他體液中的藥物濃度，分析藥物濃度與療效及毒性間的關(guān)系，進(jìn)而設(shè)計(jì)或調(diào)整給藥方案。TDM是用藥動(dòng)學(xué)的方法對(duì)治療方案及藥效學(xué)進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)的重要手段，也是臨床個(gè)體用藥的重要根據(jù)[5]。在病理狀態(tài)下，藥物血清濃度受到監(jiān)測(cè)方法、人口學(xué)特征、患者代謝差異等因素影響變化很大。本研究基于地高辛在病理狀態(tài)下人群中的代謝差異這一特點(diǎn)，回顧性分析本院2014—2018年63例患者地高辛的血藥濃度測(cè)定結(jié)果并確定影響因素，為改進(jìn)該藥血藥濃度監(jiān)測(cè)方法及個(gè)體化用藥提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院2014—2018年服用地高辛片[(上海上藥信誼藥廠有限公司)0.125 mg，每天1次，連續(xù)服用7 d及以上]、血藥濃度監(jiān)測(cè)資料完整的患者63例，年齡大于1個(gè)月至91歲，平均(43.34±35.28)歲。

1.2方法

1.2.1儀器與試劑 Siemens visa-E 全自動(dòng)生化分析儀(德國(guó)西門子公司)，Heraeus Multifuge X3離心機(jī)(德國(guó)賀利氏公司)，XW-80A 旋渦混合儀(海門市其林貝爾儀器制造有限公司)，質(zhì)控盒(美國(guó)Bio-RAD公司)，Siemens Antibody / Substrate試劑盒及Siemens Acid Enzyme試劑盒(德國(guó)西門子公司)。

1.2.2測(cè)定方法 采用均相酶免疫法(EMIT)測(cè)定。以離心半徑10 cm、 轉(zhuǎn)速5 000 r/min離心5 min分離血清。使用Viva-E血藥濃度分析儀測(cè)定患者地高辛的血藥濃度，全部操作按Viva-E分析系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行。

1.2.3藥物中毒判斷方法 (1)厭食、惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道癥狀；(2)眩暈、頭痛等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；(3)新的心律失常，用原有的心臟病變及其他原因不能解釋；(4)經(jīng)停用地高辛或減量后心律失常得以緩解或者消失。符合(4)的同時(shí)符合(1)、(2)、(3)其中1條或1條以上者則判斷為地高辛中毒[6-7]。

2 結(jié) 果

2.1性別分布 納入研究接受地高辛治療的63例患者中，男30例(47.62%)，女33例(52.38%)，女性患者稍多于男性；63例患者平均血藥濃度為(0.97±1.23)μg/mL，女性患者平均血藥濃度[(1.12±1.44)μg/mL]也高于男性患者[(0.81±0.94)μg/mL]，但以性別為單因素進(jìn)行方差分析，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.979，P=0.326)。

2.2年齡分布 將患者分為5個(gè)年齡段進(jìn)行分析，分別為大于1個(gè)月至3歲，>3～14、>14～18、>18～50、>50～91歲。不同年齡段患者地高辛血藥濃度的統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)表1、圖1。63例患者中，21例低齡(>1個(gè)月至3歲)患者地高辛平均血藥濃度總體偏低；4例大于18～50歲、34例大于50～91歲的患者平均血藥濃度處于有效血藥濃度范圍內(nèi)的較高位置。以各年齡段患者的血藥濃度為單因素進(jìn)行方差分析，結(jié)果顯示各年齡段患者的血藥濃度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.861，P=0.493)。

2.3血藥濃度測(cè)定結(jié)果分布情況 對(duì) 63例患者地高辛監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析，達(dá)治療窗者(血藥濃度0.8～2.0 μg/mL)僅占25.40%，低于治療窗者(血藥濃度小于0.8 μg/mL)占65.08%，超治療窗者(血藥濃度大于2.0 μg/mL)占9.52%，三組之間平均血藥濃度比較，差異有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=125.4，P<0.000 1)，見(jiàn)表2。

表1 不同年齡段患者的地高辛血藥濃度統(tǒng)計(jì)結(jié)果(n=63)

圖1 地高辛血藥濃度與年齡的相關(guān)性

表2 患者地高辛血藥濃度測(cè)定結(jié)果分布(n=63)

2.4藥物中毒情況 地高辛中毒患者共6例(9.52%)，主要集中在大于50～91歲年齡段[5例(83.33%)]，其次是19～50歲年齡段1例(16.67%)，其他年齡段無(wú)中毒者，平均中毒年齡為(73±17)歲。

3 討 論

3.1性別對(duì)地高辛血藥濃度的影響 在性別方面，由于男性和女性之間的生理差異影響了藥物的藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)，女性患者地高辛的平均血藥濃度比男性高，與目前的已有文獻(xiàn)報(bào)道一致[4]。但這并不代表女性患者更易中毒。研究表明，女性患者地高辛的使用風(fēng)險(xiǎn)與男性無(wú)顯著性差異[8-9]，與本研究結(jié)論一致，提示性別對(duì)地高辛血藥濃度沒(méi)有顯著性影響。

3.2年齡對(duì)地高辛血藥濃度的影響 本研究納入的患者年齡跨度大，年齡大于1個(gè)月至91歲。不同年齡患者藥動(dòng)學(xué)特征有明顯差異，故將患者分為5個(gè)年齡段進(jìn)行分析，分別為大于1個(gè)月至3歲，>3～14、>14～18、>18～50、>50～91歲。之所以未成年患者分段較細(xì)，是因?yàn)槲闯赡耆似鞴倥c組織尚處于發(fā)育階段，因此藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄與成人及老人有著很大的區(qū)別。本研究也表明患者年齡與地高辛血藥濃度呈現(xiàn)一定的相關(guān)性，隨著年齡的增加，地高辛的血藥濃度也基本增大。可能原因：(1)老年人的心肌組織退化，Na+-K+-ATP酶活性降低，對(duì)地高辛的敏感性增強(qiáng)，使血藥濃度增加。(2)老年人骨骼肌減少，與地高辛的結(jié)合相對(duì)減少使外周血藥濃度增高。(3)老年患者腎血流量減少，腎小球?yàn)V過(guò)率降低，腎排泄功能降低，而地高辛為經(jīng)腎排泄的藥物，故使地高辛的清除率降低，在體內(nèi)易蓄積而中毒[10-11]。而嬰兒及兒童血藥濃度相對(duì)于老人偏低的原因可能是因?yàn)閶雰杭皟和瘜?duì)地高辛的敏感性比成年人低，且地高辛片劑口服給藥主要是在小腸被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收，而嬰兒及兒童的胃腸功能發(fā)育尚未完善，故對(duì)藥物吸收的程度就有明顯的個(gè)體差異[12]。這就提示臨床應(yīng)結(jié)合生理因素的改變，調(diào)整地高辛的給藥時(shí)間和用量。

3.3血藥濃度-療效-毒性的關(guān)系 在63例患者中，低于治療窗(<0.8 μg/mL)者41例，占65.08%，均未出現(xiàn)中毒癥狀，其中15例HF緩解，效果明顯，其他患者效果不明顯，可能需調(diào)高劑量才有效；有16例患者達(dá)到治療窗，血藥濃度在有效范圍(0.8～2.0 μg/mL)內(nèi)，僅占25.40%，未出現(xiàn)中毒癥狀；超治療窗(>2.0 μg/mL)者6例，占9.52%，均出現(xiàn)中毒癥狀，而且集中于大于50～91歲的年齡段(老年人更應(yīng)慎用)。地高辛治療窗窄，中毒量與治療量有重疊，存在較大的個(gè)體差異(如藥物敏感性、HF程度、生理情況等)，故血藥濃度值與療效及毒性的關(guān)系可以總結(jié)為：對(duì)于血藥濃度小于0.8 μg/mL時(shí)，大部分患者都沒(méi)有達(dá)到理想療效；當(dāng)血藥濃度在 0.8～2.0 μg/mL，大多數(shù)患者的病情都能得到控制，療效相對(duì)穩(wěn)定；當(dāng)血藥濃度大于2.0 μg/mL，中毒患者明顯增多。故地高辛的血藥濃度應(yīng)基本控制在0.8～2.0 μg/mL時(shí)，可保證用藥的安全性和有效性。

3.4其他影響因素 本次血藥濃度測(cè)定結(jié)果分析收集的為年齡、性別、有無(wú)中毒癥狀等信息完整的患者數(shù)據(jù)，而信息不完整的患者數(shù)據(jù)全部舍棄，這導(dǎo)致分析例數(shù)偏少，也造成結(jié)果分析出現(xiàn)偏差。這也提示醫(yī)生在開(kāi)具血藥濃度監(jiān)測(cè)申請(qǐng)單時(shí)應(yīng)規(guī)范患者基本信息，這樣才能方便藥師對(duì)信息的綜合利用，促進(jìn)血藥濃度監(jiān)測(cè)工作的順利開(kāi)展。在臨床治療中，同一藥物在用法、用量和給藥途徑相同的情況下，不同患者也會(huì)出現(xiàn)不同治療效果，表現(xiàn)為療效顯著，沒(méi)有療效，甚至出現(xiàn)中毒反應(yīng)，其原因可能與個(gè)體差異對(duì)藥物的體內(nèi)過(guò)程造成的影響有關(guān)。地高辛血藥濃度的影響因素較多，主要受生理、病理、聯(lián)合用藥、采血時(shí)間及對(duì)醫(yī)囑的遵從性等影響。本文所涉及病理因素和聯(lián)合用藥有限，但大多數(shù)患者病理因素較復(fù)雜，影響因素較多[13]，患者在不同病理情況下血藥濃度存在顯著差異，聯(lián)合用藥的種類也較多。據(jù)報(bào)道，聯(lián)用中藥新藥治療HF的患者，地高辛血藥濃度顯著提高[14]。故開(kāi)展地高辛血藥濃度監(jiān)測(cè)非常有必要，對(duì)臨床個(gè)體化治療方案的擬定具有重要的參考價(jià)值，可以依據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果，并綜合患者的年齡、生理情況、病理情況等調(diào)節(jié)地高辛的給藥時(shí)間和劑量，從而保證用藥的安全、有效。