蔣玉蓉，游一平△，任詩帆，侯 浩，譚 浩

(湖南省婦幼保健院：1.產(chǎn)科；2.新生兒科；3.檢驗(yàn)科，湖南 長沙 410008)

胎兒生長受限(FGR)是指胎兒應(yīng)有的生長潛能受損，估測的胎兒體重低于同孕齡胎兒體重的第10百分位數(shù)[1]，是圍生期主要并發(fā)癥之一。生長受限的胎兒娩出后常合并新生兒缺氧缺血性腦損傷及遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常。研究認(rèn)為，大多數(shù)新生兒缺氧缺血性腦損傷在胎兒期已發(fā)生[2]。產(chǎn)前因素是新生兒發(fā)生腦損傷、未來腦癱等神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的主要危險(xiǎn)因素。目前，臨床工作中常規(guī)監(jiān)測難以早期發(fā)現(xiàn)腦損傷。國外多項(xiàng)研究表明，S100B蛋白有助于腦損傷程度的識別和分級[3]，可以作為早產(chǎn)兒和新生兒大腦發(fā)育或損傷可靠標(biāo)志物，可成為評估預(yù)后的有效指標(biāo)[4]。如果能將新生兒腦損傷診斷窗口前移至胎兒期，并在宮內(nèi)進(jìn)行早期干預(yù)，對改善圍產(chǎn)兒結(jié)局、降低出生后腦損傷后遺癥的發(fā)生具有重要意義。為此，本研究旨在探索早期診斷和預(yù)測FGR胎兒腦損傷的有效預(yù)測指標(biāo)，為FGR孕婦存在腦損傷的胎兒做出初步診斷和早干預(yù)提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1研究對象 選取2018年1月至2019年1月在湖南省婦幼保健院住院分娩、確診為 FGR(無其他可能影響胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的合并癥)孕婦380例作為研究組，并根據(jù)其胎兒出生后神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)及影像學(xué)檢查分為腦損傷組43例和非腦損傷組337例。另選取同期且約同孕周的健康孕婦400例作為對照組。隨訪過程中FGR無腦損傷組有1例、對照組有2例失訪。排除母親有遺傳代謝性疾病等合并癥，新生兒無圍生期窒息缺氧、遺傳代謝性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)畸形及其他系統(tǒng)嚴(yán)重畸形等疾病。研究組孕婦年齡28～38歲，平均 (33.22±5.08)歲；孕周29+6～38+2周，平均(33.52±4.24)周；孕次2～8次，平均(4.59±2.71)次，產(chǎn)次均大于或等于1次。對照組孕婦年齡26～41歲，平均(33.03±7.89)歲；孕周28+1～39+4周，平均(34.09±5.03)周；孕次2～9次，平均(5.25±3.74)次，產(chǎn)次均大于或等于1次。兩組孕婦年齡、孕周、孕產(chǎn)次、體重等方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) FGR診斷采用謝幸主編的第九版《婦產(chǎn)科學(xué)》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。對入選的孕婦、新生兒出生后密切觀察，根據(jù)新生兒出生72 h 內(nèi)出現(xiàn)抽搐、肌張力異常等臨床表現(xiàn)，經(jīng)頭顱B 超或磁共振成像(MRI)檢查[5-7]早期可發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重腦水腫、各種類型的顱內(nèi)出血、腦梗死、腦白質(zhì)損傷等改變，晚期均可見多囊腦軟化、腦空洞、嚴(yán)重腦室擴(kuò)張、腦積水或腦萎縮等改變，并在72 h內(nèi)完成新生兒行為神經(jīng)測定(NBNA)評分診斷新生兒腦損傷。NBNA評分在安靜溫暖的環(huán)境中10 min內(nèi)完成檢測，評分內(nèi)容主要包括5個項(xiàng)目：行為能力、被動肌張力、主動肌張力、原始反射、一般評估。每一項(xiàng)0～2分，總分40分，>37分為正常，35～37分為臨界，<35分為異常，提示有腦損傷。

1.2研究方法 (1)比較FGR腦損傷組、FGR無腦損傷組、對照組三組之間孕婦外周血及臍血中S100B蛋白的差異；(2)比較不同病因所致FGR腦損傷組孕婦外周血及臍血中S100B蛋白水平的差異；(3)分析FGR腦損傷組孕婦外周血及臍血中S100B蛋白變化情況的相關(guān)性；分析腦損傷組孕婦臍血S100B蛋白水平與胎兒娩出后腦損傷程度的相關(guān)性；分析腦損傷組孕婦外周血S100B蛋白水平與胎兒娩出后腦損傷程度的相關(guān)性。(4)于新生兒出生后3、6、9、12個月齡采用丹佛發(fā)育篩查診斷量表(DDST)對各組平均發(fā)育商進(jìn)行評估。

2 結(jié) 果

2.1三組孕婦外周血及臍血中S100B蛋白水平比較 腦損傷組孕婦外周血、臍血S100B蛋白水平較對照組明顯增高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.341、3.943,P<0.05),腦損傷組孕婦外周血、臍血S100B蛋白水平較無腦損傷組增高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.564、2.992,P<0.05),無腦損傷組孕婦外周血、臍血S100B蛋白水平較對照組稍增高，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.998、1.207,P>0.05)。見表1。

表1 三組孕婦外周血及臍血中S100B 蛋白水平比較

2.2不同病因所致腦損傷組外周血及臍血中S100B蛋白水平比較 胎兒因素、胎盤因素所致腦損傷組中孕婦外周血及臍帶血中S100B蛋白水平稍高于母體因素、臍帶因素所致腦損傷，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=3.67，P>0.05)。見表2。

表2 不同病因所致腦損傷組孕婦外周血及臍血中S100B蛋白水平比較

2.3FGR腦損傷組孕婦外周血及臍血中S100B蛋白的相關(guān)性分析 經(jīng)Pearson 直線相關(guān)分析，F(xiàn)GR腦損傷組孕婦外周血S100B蛋白與臍血S100B 蛋白呈顯著正相關(guān)(r=0.661，P<0.05)；FGR臍血S100B蛋白與腦損傷呈顯著正相關(guān)(r=0.903，P<0.05)； FGR外周血S100B蛋白與腦損傷呈顯著正相關(guān)(r=0.749，P<0.05)。

2.4三組不同月齡新生兒總平均發(fā)育商比較 腦損傷組各月齡新生兒總平均發(fā)育商低于對照組和無腦損傷組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；FGR無腦損傷組與對照組各月齡總平均發(fā)育商比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 三組不同月齡新生兒總平均發(fā)育商比較

3 討 論

FGR病因主要包括源于母親疾病、胎兒染色體異常和胎兒感染、胎盤功能不全及臍帶因素。我國 FGR發(fā)生率占妊娠總數(shù)的 8.8%，且早產(chǎn)兒高于足月兒[8]，其圍生期發(fā)病率和死亡率比正常妊娠高4～8倍。FGR可導(dǎo)致胎兒神經(jīng)系統(tǒng)損害、心血管系統(tǒng)損害、生長障礙等多臟器功能損害[9-10]，而在這一系列近遠(yuǎn)期并發(fā)癥中，神經(jīng)系統(tǒng)的并發(fā)癥對新生兒日后生存質(zhì)量影響尤為深遠(yuǎn)。由于 FGR 胎兒腦損傷始于宮內(nèi)，損傷為永久性且往往不可逆，因此在孕期早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)是改善FGR 胎兒神經(jīng)系統(tǒng)不良預(yù)后的根本有效途徑。

目前，雖然研究人員在圍生期胎兒臨床監(jiān)測方面取得了較大的進(jìn)展，但是如何早期發(fā)現(xiàn)胎兒或新生兒腦損傷仍然是一個挑戰(zhàn)。對于圍產(chǎn)兒腦損傷的診斷主要依據(jù)病因、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查。當(dāng)影像學(xué)圖像仍為陰性時，腦損傷可能已經(jīng)處于亞臨床階段，常規(guī)監(jiān)測難以檢測出亞臨床病變。這些檢查手段均難以對圍產(chǎn)兒腦損傷做出早期診斷，因而無法對圍產(chǎn)兒腦損傷進(jìn)行臨床早期干預(yù)治療。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)生物標(biāo)記物可用于監(jiān)測高危胎兒和新生兒，包括氧化應(yīng)激標(biāo)志物、神經(jīng)蛋白和血管活性劑[11]。S100B蛋白是圍生期中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和損傷的一個成熟的生物標(biāo)志物。由于其簡單易行和可重復(fù)性，操作簡單無創(chuàng)，被認(rèn)為是一種理想的神經(jīng)生物標(biāo)記物。國外有研究表明，S100B蛋白可以作為早產(chǎn)兒和新生兒大腦發(fā)育或損傷的可靠標(biāo)志物[12-13]。國內(nèi)外對 FGR 孕婦的胎兒在產(chǎn)前有無腦損傷研究甚少，臨床工作中尚無法在產(chǎn)前即對 FGR 孕婦的胎兒是否存在腦損傷做出初步診斷。本研究探索早期診斷和預(yù)測FGR胎兒腦損傷的有效預(yù)測指標(biāo)，以期能將新生兒腦損傷診斷窗口前移至胎兒期，并在宮內(nèi)進(jìn)行早期干預(yù)，對改善圍產(chǎn)兒結(jié)局、降低出生后腦損傷后遺癥的發(fā)生具有重要意義。

S100B蛋白是一種從腦組織中分離出的酸性鈣結(jié)合蛋白，是膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元之間互相作用的橋梁。S100B蛋白可以參與細(xì)胞內(nèi)外鈣離子水平的調(diào)節(jié)及細(xì)胞的能量代謝，具有神經(jīng)營養(yǎng)作用及平衡退化作用。 S100B蛋白主要由腦內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，腦損傷時，S100B蛋白釋放至細(xì)胞外間隙，并通過受損血-腦屏障進(jìn)入腦脊液和血液[14]，蛋白水平反映出腦損傷程度和范圍。因此，腦脊液和血液中 S100B蛋白水平增高，可以特異性反映腦損傷的發(fā)生[15-16]，可作為判斷傷情和預(yù)后的生化標(biāo)志物。研究表明這些母親體內(nèi)S100B蛋白水平的增加可能反映慢性胎兒腦細(xì)胞損傷，可能是胎兒缺氧導(dǎo)致血-腦屏障改變，或者繼發(fā)于慢性胎兒缺氧血流量的重新分配，會從中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)入胎兒循環(huán)的蛋白質(zhì)。細(xì)胞基礎(chǔ)和臨床研究表明，細(xì)胞外S100B蛋白水平增加可刺激促炎細(xì)胞因子的表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，過度表達(dá)S100B蛋白會增加腦缺氧綜合征易損性[17]。

本研究結(jié)果顯示，腦損傷組的孕婦外周血及臍血S100B蛋白水平明顯高于無腦損傷組及對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；FGR無腦損傷組外周血及臍血中S100B蛋白水平稍高于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。FGR腦損傷組外周血及臍血中S100B蛋白變化情況有相關(guān)性(P<0.05)；腦損傷組臍血及外周血S100B蛋白水平與胎兒娩出后腦損傷程度有相關(guān)性(P<0.05)。胎兒因素、胎盤因素所致腦損傷組中孕婦外周血及臍帶血中S100B蛋白水平稍高于母體因素、臍帶因素所致腦損傷，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=3.67；P>0.05)，分析可能是無論何種原因?qū)е翭GR，一旦胎兒出現(xiàn)宮內(nèi)腦損傷，均可能導(dǎo)致外周血及臍帶血中S100B蛋白水平上升，提示血中S100B蛋白水平與腦損傷有相關(guān)性。

本研究采用DDST評價(jià)三組新生兒出生后的發(fā)育情況，隨訪至新生兒出生后12個月。結(jié)果顯示，腦損傷組3、6、9、12個月齡新生兒發(fā)育商均低于非腦損傷組及對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。 研究發(fā)現(xiàn)外周血及臍血中S100B蛋白水平與腦損傷及預(yù)后呈正相關(guān)，檢測外周血S100B蛋白水平對圍產(chǎn)期腦損傷早期預(yù)后評估有重要價(jià)值。臨床工作中可以通過產(chǎn)前抽取孕婦外周血測量S100B蛋白這個量化指標(biāo)，在產(chǎn)前即能評估FGR孕婦的宮內(nèi)胎兒腦損傷情況，能及早預(yù)測 FGR 發(fā)生是否導(dǎo)致圍產(chǎn)兒發(fā)生腦損傷，分娩前就可以建立個體化的診治方案，產(chǎn)后有神經(jīng)系統(tǒng)損害的新生兒能盡早得到干預(yù)及治療，最大限度地減少神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生、發(fā)展。本研究結(jié)果提示，F(xiàn)GR胎兒腦損傷的量化評估指標(biāo)即能在產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的異常，提早預(yù)警新生兒或早產(chǎn)兒腦癱等嚴(yán)重預(yù)后不良疾病的發(fā)生、發(fā)展，可為后續(xù)干預(yù)奠定基礎(chǔ)。

綜上所述，S100B蛋白與神經(jīng)細(xì)胞損傷程度呈正相關(guān)。S100B蛋白檢測簡便，重復(fù)性好，具有較高的敏感性和特異性，是腦損傷的特異性標(biāo)志。檢測S100B可更準(zhǔn)確地預(yù)測FGR致腦損傷的發(fā)生，從而指導(dǎo)臨床對新生兒腦損傷早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)、早期治療，可用于圍產(chǎn)兒腦損傷的臨床診斷和預(yù)后評估，具有重要的臨床價(jià)值。