張 雪，胥 瑩，安文慧，張幫婷，楊雪芳

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer，PLC)是全球第6大常見惡性腫瘤，第4大腫瘤致死病因，僅2018 年全球新增PLC患者約 84.1 萬例，約有78.2 萬人死亡[1]。外科肝葉切除是治療PLC患者獲得長期生存最重要的手段，但很大一部分患者在初診時(shí)已經(jīng)處于晚期，失去了手術(shù)機(jī)會(huì)[2]。由于經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)系微創(chuàng)手術(shù)和效果確切等優(yōu)點(diǎn)已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于中晚期PCL患者的治療[2]，但其可能導(dǎo)致肝功能損傷[3]，影響患者生存質(zhì)量。據(jù)報(bào)道，合理的術(shù)前預(yù)處理，如應(yīng)用還原性谷胱甘肽可減輕術(shù)后肝功能損害，提高患者舒適度[4]。由于客觀、可重復(fù)性好、無創(chuàng)的優(yōu)點(diǎn)，目前各類綜合肝功能評(píng)分系統(tǒng)已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于PLC患者術(shù)后肝功能不全的預(yù)測(cè)，不僅在一定程度上保障了TACE操作的安全性，也為圍手術(shù)期的預(yù)處理提供了依據(jù)。本研究旨在比較終末期肝病模型(MELD)、吲哚菁綠(indocyanine green，ICG)清除試驗(yàn)、改良后的白蛋白膽紅素 (albumin-bilirubin，ALBI)評(píng)分(mALBI)、Child-Turcotte-Pugh(CTP)評(píng)分和慢性肝功能不全(chronic liver dysfunction，CLD)評(píng)分等五種評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)TACE治療的PLC患者術(shù)后發(fā)生早期肝功能不全的價(jià)值，以期選出最佳預(yù)測(cè)模型以指導(dǎo)臨床TACE治療。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2018年12月～2019年12月本院收治的PLC患者87例，男性78例，女性9例；年齡35～83歲，平均為56(48～64)歲。診斷符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》[5]的標(biāo)準(zhǔn)，未接受過手術(shù)、全身化療或放療治療，符合《中國肝細(xì)胞癌經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞治療臨床實(shí)踐指南》規(guī)定的TACE適應(yīng)證，且無手術(shù)禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)門靜脈血栓/癌栓形成，完全堵塞且無側(cè)支循環(huán)形成者；(2)腫瘤肝外轉(zhuǎn)移者；(3)伴有慢性心、腎、肺功能衰竭者。本研究通過昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 各模型的計(jì)算 MELD = 11.2× ln( INR) + 9.6 × ln[sCr( mg/ dl) ]+ 3.8×ln[TBIL ( mg/ dl) ]+ 6.4× 病因( 膽汁淤積性和酒精性取值為0，其余取值為1)；MELD-ICG[9]=MELD-1.26×(45-ICG)+0.031×MELD×(45-ICG)+45；mALBI=lg(膽紅素)×0.66-(PALB×0.0085)，其中膽紅素的單位為μmol/L，白蛋白的單位為g/L；CTP 按照常規(guī)通用標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行計(jì)算；CLD計(jì)算見文獻(xiàn)[6]。

1.3 TACE方法 使用GE-LCV數(shù)字減影系統(tǒng)行數(shù)字減影血管造影(DSA)檢查，采用Seldiger技術(shù)穿刺?；颊呷⊙雠P位，常規(guī)消毒鋪巾，經(jīng)皮穿刺股動(dòng)脈，置入導(dǎo)管鞘，插入導(dǎo)管，置入5 F Yashiro導(dǎo)管至腹腔動(dòng)脈或肝總動(dòng)脈、造影。采集肝實(shí)質(zhì)期和動(dòng)脈期圖像，根據(jù)肝動(dòng)脈DSA造影圖像明確腫瘤的部位、大小、數(shù)目和供血?jiǎng)用}，超選擇插管至腫瘤供血?jiǎng)用}，行灌注化療。主要藥物為：蒽環(huán)類和鉑類，取藥物，加入生理鹽水或5%葡萄糖注射液50～200 ml，稀釋后緩慢注入靶血管，灌注藥物的時(shí)間大于20 min。根據(jù)腫瘤具體情況，選擇合適的栓塞劑，用超碘化油與化療藥物充分混合成乳劑，經(jīng)導(dǎo)管緩慢注入。對(duì)于有肝動(dòng)脈-門靜脈分流和(或)肝動(dòng)脈-肝靜脈分流者，酌情選擇PVA微球、無水乙醇、明膠海綿、彈簧圈等栓塞文獻(xiàn)[7]。

1.4 術(shù)后肝功能不全的判斷 術(shù)后，滿足以下三項(xiàng)中的任意一項(xiàng)者，即診斷為術(shù)后肝功能不全[6]：(1)CTP評(píng)分較基線升高2分及以上；(2)血清膽紅素較基線升高34 μmol/L；(3)TACE術(shù)后4周內(nèi)有新發(fā)的腹水或肝性腦病者。

2 結(jié)果

2.1 并發(fā)癥發(fā)生情況 TACE術(shù)后，27例(31.0%)PLC患者發(fā)生肝功能不全，65例(74.7%)發(fā)熱，37例(42.5%)發(fā)生胃腸道反應(yīng)，34例(39.1%)感覺局部疼痛， 1例(1.1%)發(fā)生肝性腦病，1例(1.1%)死亡，死于上消化道出血。肝功能代償60例(69.0%)，其術(shù)前CTP、MELD、MELD-ICG、CLD和ALBI五種模型評(píng)分均顯著優(yōu)于肝功能失代償組(P<0.05，表1)。

表1 兩組術(shù)前五種預(yù)測(cè)模型評(píng)分 比較

2.2 五種評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)TACE術(shù)后早期肝功能不全的效能比較 繪制ROC曲線，發(fā)現(xiàn)五種評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)的AUC均>0.7，提示五種評(píng)分系統(tǒng)均是TACE術(shù)后肝功能不全的有效預(yù)測(cè)工具，但以MELD-ICG預(yù)測(cè)效能最佳，依次為MELD、CLD、mALBI，而CTP的預(yù)測(cè)能力較差(P<0.05，圖1，表2)。

圖1 五種評(píng)分系統(tǒng)的ROC曲線

表2 五種評(píng)分預(yù)測(cè)TACE術(shù)后發(fā)生肝功能不全的效能

3 討論

PLC是全球共同關(guān)注的一個(gè)健康問題,其治療及預(yù)后一直是眾多學(xué)者研究的熱點(diǎn)。據(jù)悉，對(duì)于無法行外科手術(shù)的PLC患者，如果肝功能評(píng)級(jí)為CTP A級(jí)或CTP B級(jí)且無血管、膽管和鄰近器官侵犯或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，TACE治療也可獲得根治性的療效[7]。由于大部分行TACE治療的患者多為繼發(fā)于肝硬化或化療不敏感的肝腫瘤，肝臟基礎(chǔ)儲(chǔ)備功能較差，TACE的打擊可能會(huì)進(jìn)一步加重肝功能的損害，進(jìn)而導(dǎo)致短暫性肝功能不全，甚至肝衰竭。據(jù)報(bào)道，TACE術(shù)后肝功能衰竭發(fā)生率為5%～20%[8]，病死率高達(dá)60%～80%[9]，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。肝功能不全的發(fā)生機(jī)制可能與經(jīng)導(dǎo)管栓塞過程中部分栓塞藥液和化療藥物流入腫瘤周圍的正常肝組織區(qū)域，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也造成周圍正常肝組織的化學(xué)性損傷和缺氧[6、10]。因此，做好術(shù)前肝儲(chǔ)備功能評(píng)估是極其重要的。

目前，各種綜合評(píng)分模型已經(jīng)廣泛應(yīng)用于各類肝臟疾病的肝儲(chǔ)備功能評(píng)估及預(yù)后預(yù)測(cè)。本研究納入了87例行TACE治療的PLC患者，根據(jù)術(shù)后肝功能代償情況分為肝功能不全組和肝功能代償組，旨在比較五種評(píng)分系統(tǒng)對(duì)TCAE術(shù)后早期肝功能不全的預(yù)測(cè)價(jià)值。通過繪制ROC曲線分析，我們發(fā)現(xiàn)MELD-ICG評(píng)分系統(tǒng)的曲線下面積最大，其次為MLED、CLD、mALBI評(píng)分模型，而CTP評(píng)分的曲線下面積最小。再將五種評(píng)分的ROC曲線下面積進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)MELD-ICG預(yù)測(cè)價(jià)值明顯優(yōu)于CLD、CTP或mALBI預(yù)后模型，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

MELD-ICG由Alexander Zipprich[11]于2010年首次提出并應(yīng)用于中晚期肝硬化患者的預(yù)后評(píng)估。他們的研究還發(fā)現(xiàn)MELD-ICG評(píng)分較MELD或MELD-NA+評(píng)分能更準(zhǔn)確預(yù)測(cè)中晚期肝硬化患者的預(yù)后。在2015年，Johnson PJ et al[12]在1313例HCC患者，利用 COX風(fēng)險(xiǎn)比例模型統(tǒng)計(jì)學(xué)方法提出了基于白蛋白和膽紅素的ALBI評(píng)分模型，也是首個(gè)基于 HCC患者提出的特異性評(píng)估模型。mALBI評(píng)分是在ALBI評(píng)分的基礎(chǔ)上將ALB換為半衰期更短不易受外源性蛋白影響的前白蛋白(prealbumin，PA)提出的改良后的ABLI評(píng)分模型。據(jù)報(bào)道，PA單獨(dú)預(yù)測(cè)能力也較好[13]。因此，理論上mALBI較ALBI能更準(zhǔn)確反映肝臟儲(chǔ)備功能。通過本研究證明MELD-ICG和mALBI評(píng)分不僅是PLC患者TACE術(shù)后早期肝功能不全的良好預(yù)測(cè)指標(biāo)，且MELD-ICG還在本研究所用的五種評(píng)分系統(tǒng)中表現(xiàn)出最佳的預(yù)測(cè)能力。

MELD-ICG較其他四種評(píng)分表現(xiàn)出最高預(yù)測(cè)價(jià)值的原因可能有：(1)ICG作為一種惰性、含鈉的陰離子水溶性三碳菁染料，在注入循環(huán)系統(tǒng)后能立即被肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞捕獲并與受體蛋白(白蛋白、α1-脂蛋白)結(jié)合，最后通過肝細(xì)胞小管膜排泄并以原型在膽汁中被清除而不經(jīng)過腸肝循環(huán)[14]，具有安全、穩(wěn)定、無創(chuàng)的優(yōu)點(diǎn)，且在一定程度上能反映肝臟血流動(dòng)力學(xué)的變化；(2)單獨(dú)的ICG清除實(shí)驗(yàn)易受肝有效血流量、膽紅素和肝血流變化等因素干擾[15]而影響其準(zhǔn)確性；(3)CLD評(píng)分是Nagashima et al[16]歷時(shí)20年提出的全新評(píng)分，與CTP評(píng)分相比該評(píng)分加入了ICG試驗(yàn)的動(dòng)態(tài)指標(biāo)，并將所有指標(biāo)賦予不同的權(quán)重，這也是CLD精確性高于CTP評(píng)分的主要原因；(4)CLD評(píng)分仍有腹水這一主觀指標(biāo)，所以相比之下MLED評(píng)分的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)似乎更具客觀性；(5)單純的MELD評(píng)分依然有其不足之處：其實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)易受很多肝外因素的干擾，如血肌酐變化可導(dǎo)致MELD評(píng)分分值的改變，而后者與患者肝臟儲(chǔ)備功能并無直接的關(guān)系[17]；(6)MELD-ICG在一定程度上結(jié)合了MELD和ICG清除試驗(yàn)的優(yōu)點(diǎn)；(7)本研究發(fā)現(xiàn)CTP表現(xiàn)出最差的預(yù)測(cè)能力，除了腹水和肝性腦病兩大指標(biāo)的主觀性外，可能還與CTP評(píng)分等級(jí)粗糙、跨度較大有關(guān)。研究表明，同樣是CTP A級(jí)的肝硬化患者ALBI <-2.76者僅有2.4%術(shù)后發(fā)生肝性腦病，而ALBI≥-2.76的患者發(fā)生肝性腦病的概率卻高達(dá)15.1%[18]；(8)由上一條不難看出，ALBI評(píng)分可在一定程度上彌補(bǔ)CTP評(píng)分跨度大、分級(jí)粗糙的局限性，而本研究中改良后的ALBI評(píng)分并未顯現(xiàn)出較強(qiáng)的預(yù)測(cè)價(jià)值的原因可能與ALBI評(píng)分模型對(duì)失代償期肝硬化患者預(yù)后預(yù)測(cè)能力較差[19，20]，而本研究納入的研究對(duì)象很大一部分為失代償期肝硬化患者。