林金祥，楊可立

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)持續(xù)感染引起的肝臟慢性疾病，是一種發(fā)病率高、范圍廣、嚴重威脅人類身體健康的傳染性疾病。目前，HBV感染已經(jīng)成為一個全球性的公共衛(wèi)生問題[1]。臨床上，主要通過抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎護肝等方法長期抑制或消除HBV感染，但迄今治療效果尚不盡人意。選用不同抗病毒作用機制的藥物聯(lián)合治療CHB可能是較佳的策略之一，但目前尚在探索中。治療CHB的藥物主要有核苷(酸)類似物和干擾素類。前者患者耐受性好，但需長期治療，且可能在藥物的選擇性壓力下會引發(fā)病毒變異耐藥，出現(xiàn)臨床耐藥或停藥后引起病毒學反彈和肝功能異常；后者主要為聚乙二醇干擾素α(pegylated interferon-α，PEG-IFNα)，通過抑制HBV復制及免疫調(diào)節(jié)雙重作用起到抗HBV的效果[2]，具有較高的血清學應(yīng)答和較持久的病毒學應(yīng)答，其作用主要是通過激活I(lǐng)FN基因，合成三種抗病毒蛋白，從而發(fā)揮其抑制HBV感染的作用[3]。PEG-IFNα包括PEG-IFNα-2a和PEG-IFNα-2b兩類，治療CHB患者療效較好。本研究比較了PEG-IFNα-2a和PEG-IFNα-2b治療CHB患者的療效，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年7月～2018年5月我院收治的CHB患者74例，男42例，女32例；年齡32～57歲，平均年齡為(45.7±5.6)歲。符合中華醫(yī)學會肝病學分會和感染病學分會聯(lián)合修訂的《慢性乙型肝炎防治指南(2015年)》的診斷標準[4]。納入標準：①未發(fā)生肝硬化；②無甲型肝炎、丙型肝炎等其他肝炎病毒重疊感染、無自身免疫性肝?。虎蹮o嚴重的心腦血管疾病、造血系統(tǒng)疾病；④治療依從性好。排除標準：①合并惡性腫瘤；②藥物性肝損傷、酒精性肝炎；③妊娠或哺乳期婦女；④精神障礙、語言障礙、聽力障礙。采用隨機數(shù)字表法將患者分為A組和B組，每組37例。兩組性別、年齡、基線病毒載量和肝功能指標等一般資料比較均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得本院醫(yī)學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予A組PEG-IFNα-2a(上海羅氏制藥有限公司，國藥準字：S20040007)180 μg皮下注射，1次/w； 給予B組PEG-IFNα-2b(廈門特寶生物工程股份有限公司，國藥準字：S20160001)180 μg皮下注射，1次/w。兩組均治療48 w，并隨訪24 w。

1.3 檢測指標 采用實時熒光定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈式反應(yīng)法檢測血清 HBV DNA水平(四川新先達測控技術(shù)有限公司)；采用ELISA法檢測血清HBeAg水平(上海酶聯(lián)生物科技有限公司)；常規(guī)檢測血生化指標(上海聯(lián)邁生物工程有限公司)。

1.4 統(tǒng)計學方法 應(yīng)用SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料以率(%)表示，采用x2檢驗。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 在治療12 w、24 w、48 w和隨訪24 w， 兩組ALT復常率、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率和HBeAg轉(zhuǎn)陰率比較，差異無統(tǒng)計學差異(P>0.05，表1)。

表1 兩組療效[n(%)]比較

2.2不良反應(yīng) 在治療過程中，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著性差異(表2)。對于治療期間出現(xiàn)血細胞減少患者，給予粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF，廈門特寶生物工程股份有限公司，國藥準字：S20043035)150μg皮下注射，1次/d，連續(xù)2 d或給予白介素-11注射，使血細胞計數(shù)得以恢復，維持治療至結(jié)束。大多數(shù)患者在治療2月后，血細胞計數(shù)保持穩(wěn)定。

3 討論

CHB是全球性的公共衛(wèi)生問題。調(diào)查研究[5]發(fā)現(xiàn)，10%～30%CHB患者將發(fā)展為肝硬化，5%～10%將進展為原發(fā)性肝癌，每年死于CHB及其進展性疾病的患者約有60萬人。近年來，各國學者均在努力探索提高CHB抗病毒療效的最佳治療策略和方法，CHB治療的首要目標是消除HBV或治療結(jié)束后能持久抑制HBV的復制。歐美肝病研究機構(gòu)認為，CHB患者臨床治愈的實現(xiàn)途徑在于機體免疫功能被調(diào)動起來，患者獲得持久或接近治愈的療效是可行的目標[6]。臨床研究[7]顯示，CHB患者臨床治愈的必要條件之一是實現(xiàn)HBeAg血清學轉(zhuǎn)換，是停藥及停藥后持續(xù)應(yīng)答的前提。同時，常用藥物阿德福韋酯和恩替卡韋在抗病毒治療CHB患者方面均有較好的療效，但長時間使用會產(chǎn)生病毒變異耐藥，導致療效降低。因此，對于CHB 患者來說，越快實現(xiàn)HBeAg血清學轉(zhuǎn)換將可獲得更早的停藥機會，減少延長療程后耐藥的風險。α-干擾素作為抗病毒治療的主要藥物，可提高宿主細胞介導的免疫功能，有助于HBV DNA清除，并實現(xiàn)HBeAg血清學轉(zhuǎn)換，降低肝癌的發(fā)生率。因此，α-干擾素往往作為年輕初治CHB患者的首選治療。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率[n(%)]比較

2018年，美國肝病學會指出，為規(guī)避HBV耐藥的發(fā)生，推薦PEG-IFN-α為優(yōu)先選擇的藥物之一[8, 9]。本研究治療后，A組和B組治療總有效率差異無統(tǒng)計學意義，治療后不同時間點，A組和B組HBeAg轉(zhuǎn)陰率和HBV DNA轉(zhuǎn)陰率差異無統(tǒng)計學意義，表明PEG-IFNα-2a和PEG-IFNα-2b在抗病毒治療方面療效基本相同，與有關(guān)研究結(jié)果一致[10]。PEG-IFNα-2a和PEG-IFNα-2b均是在α-干擾素的基礎(chǔ)上結(jié)合了一定分子量的聚乙二醇分子而生成，聚乙二醇本身對人體無毒、無藥理作用，可保留原α-干擾素的全部活性而延長其半衰期，使其抗病毒效應(yīng)得到持續(xù)和鞏固[11,12]。臨床研究[13, 14]顯示，皮下注射180 μg PEG-IFNα-2a或PEG-IFNα-2b，其血漿治療濃度維持時長可達80～168 h。PEG-IFNα-2a和PEG-IFNα-2b的主要代謝器官均在肝臟，其作用效果主要表現(xiàn)在抑制HBV復制，增強巨噬細胞活動及增強淋巴細胞對靶細胞的細胞毒性等免疫調(diào)控作用[15]。

本研究治療后，兩組均發(fā)生較多的不良反應(yīng)，主要包括免疫指標異常、流感樣癥狀、骨髓抑制和負面情緒顯著增多等幾大類，但這些癥狀基本上在停藥后就會消失。因此，治療不會對患者機體造成較大的傷害，而對于血細胞減少的患者，給予GM-CSF皮下注射后血細胞水平往往能很快復常。研究發(fā)現(xiàn)，GM-CSF可通過增強氧化代謝、膜去極化及吞噬功能使得HBV患者特異抗體水平提高8～10倍[16]。此外，GM-CSF能激活單核細胞、吞噬細胞和嗜酸性粒細胞，同時促進白介素和腫瘤壞死因子等免疫調(diào)節(jié)因子的滅活，增強機體免疫調(diào)節(jié)功能[17, 18]。研究報道，HBeAg陽性CHB初治患者分別隨機接受PEG-IFNα-2b或PEG-IFNα-2b聯(lián)合GM-CSF治療后，肝組織HBV共價閉合環(huán)狀DNA載量下降平均值顯著高于PEG-IFNα-2b單獨使用組，提示GM-CSF聯(lián)合長效干擾素治療能夠有效降低HBV共價閉合環(huán)狀DNA載量[19]。此外，HBeAg陽性CHB患者分別接受PEG-IFNα-2b單獨治療、PEG-IFNα-2b聯(lián)合阿德福韋酯治療、PEG-IFNα-2b聯(lián)合GM-CSF治療、PEG-IFNα-2b聯(lián)合阿德福韋酯和GM-CSF治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)四組HBeAg轉(zhuǎn)換率和HBsAg清除率均顯著升高，但組間比較有統(tǒng)計學差異，結(jié)果提示聯(lián)合GM-CSF可增強PEG-IFNα-2b等抗病毒藥物的治療效果[20]。

HBV持續(xù)復制以及由此引發(fā)的免疫介導反應(yīng)是導致肝細胞炎性壞死和肝纖維化進展的重要因素。肝細胞炎癥反應(yīng)過度和纖維化均會使肝細胞遭到破壞。ALT是胞內(nèi)酶，在肝臟組織受損嚴重時進入血液，從而引起血清轉(zhuǎn)氨酶升高。因此，對于CHB患者來說，抗病毒治療至關(guān)重要。盡管如此，單純抗病毒治療并不能及時、直接和充分控制肝組織內(nèi)炎癥反應(yīng)，如血清ALT增高的問題。因此，抗炎護肝治療也不能忽視。研究指出，基線血清ALT水平可能與PEG-IFN-α治療CHB患者效果有關(guān)，因為血清ALT水平不同可能預示不同的免疫功能狀態(tài)[21]。本研究治療后，兩組血清ALT復常率差異無統(tǒng)計學意義。有研究[22]發(fā)現(xiàn)，皮下注射PEG-IFN-α后，其會在血液中高度積聚并直接被運輸?shù)礁闻K，使肝臟維持較高的血藥濃度，直接提高了藥物的抗病毒活性，這可能對患者具有更高效的抗病毒作用。有人[23]研究結(jié)果顯示，應(yīng)用PEG-IFNα-2a和PEG-IFNα-2b分別聯(lián)合恩替卡韋治療CHB患者，結(jié)果顯示PEG-IFNα-2a聯(lián)合恩替卡韋治療組患者血清ALT復常率顯著高于PEG-IFNα-2b聯(lián)合恩替卡韋組，這與本研究結(jié)果稍有差異，其原因可能在于選擇的研究對象和基礎(chǔ)用藥不同有關(guān)。

綜上所述，應(yīng)用PEG-IFNα-2a和PEG-IFNα-2b治療CHB患者，在提高血清HBV DNA轉(zhuǎn)陰和HBeAg轉(zhuǎn)陰方面均有較好的效果，同時有利于促進血清ALT復常，兩種藥物均有較高的用藥安全性，臨床可根據(jù)患者的實際情況進行藥物的選擇。在治療過程中，密切監(jiān)測不良反應(yīng)，及時提升白細胞水平，對完成治療，獲得良好的療效都很重要。