陳中偉，張俊飛，杜武軍，馬林瑞，馮 珂

(寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院急診科，銀川 750004)

脂肪栓塞綜合征(fat embolism syndrome，F(xiàn)ES)是指血管內(nèi)出現(xiàn)的脂肪球在肺部和腦病微血管豐富組織臟器中發(fā)生聚集栓塞，影響相關臟器功能從而發(fā)生一系列病理生理改變。臨床表現(xiàn)以呼吸窘迫、神經(jīng)癥狀和皮膚淤點皮疹較為常見，F(xiàn)ES常發(fā)生在創(chuàng)傷后和整形美容手術期間，也有研究表明在體外循環(huán)術、胰腺炎、嚴重燒傷、鐮狀細胞性貧血和靜脈脂質(zhì)輸入時有可能引起FES[1-4]。1970年，Gurd[4]首次提出FES概念并給出診斷標準，目前依然延續(xù)使用，但是關于FES發(fā)生的具體機制目前尚不明確。隨著嚴重多發(fā)傷患者的增加及檢查手段的與時俱進，目前FES的診斷率逐年提高，由于其病情兇險，一旦發(fā)生FES患者的病死率顯著升高。因此，目前臨床上對FES也越來越重視。

1 FES發(fā)生率

雖然FES的發(fā)生可能會危及患者的生命，但其臨床發(fā)生率很低[5]。創(chuàng)傷患者FES發(fā)生率最高，尤其是長骨骨折患者發(fā)生率3%～4%[6]。FES好發(fā)于10～40歲男性患者。肥胖患者或骨髓腔脂肪含量較高的的老年患者在行全膝關節(jié)置換術時，F(xiàn)ES發(fā)生率也會顯著增加[7]。但是通過對不同F(xiàn)ES發(fā)病率研究進行分析發(fā)現(xiàn)，回顧性研究顯示FES的發(fā)生率<1%[8]，而前瞻性研究顯示FES的發(fā)生率11%～19%[9]。骨折死亡患者進行尸檢發(fā)現(xiàn)82%患者發(fā)生FES[10]。其發(fā)病率不同除納入樣本量不同外，其不同診斷標準也對FES發(fā)病率產(chǎn)生了影響。目前國內(nèi)對FES發(fā)病研究主要為個案報道，楊春莉和杜金蓮[11]對720例長管骨骨折患者研究發(fā)現(xiàn)其中發(fā)生FES 8例(1.1%)。某些基礎疾病對FES的發(fā)病也會有一定的影響，如患有遺傳性疾病杜氏肌營養(yǎng)不良(duchenne muscular dystrophy，DMD)者在創(chuàng)傷情況下FES發(fā)生率顯著高于其他患者[12]。

2 FES發(fā)病機制

FES是一個復雜的過程，具體發(fā)生機制依然存在爭議，目前主要爭論點圍繞機械理論和生化理論產(chǎn)生，但也可能是兩種理論共同作用導致一系列病理生理改變。

2.1機械理論 機械理論認為在創(chuàng)傷或侵入性手術等外力作用下，骨髓或脂肪組織中的脂肪微粒進入靜脈循環(huán)中。在創(chuàng)傷后機體應激反應和血液中脂肪微粒相互作用下，機體血液流變發(fā)生改變凝血功能異常，進一步與血液中脂肪微粒作用使其體積增大。通過肺微血管時易發(fā)生栓塞，從而導致肺功能障礙，也可阻塞其他器官系統(tǒng)的微血管，出現(xiàn)多器官功能障礙[13-14]。

2.2生化理論 雖然FES常發(fā)生在創(chuàng)傷后，但也有報道在非創(chuàng)傷條件下發(fā)生FES。表明除機械外，生化反應在FES中也發(fā)揮重要作用。當脂肪栓子進入靜脈循環(huán)后會引發(fā)機體炎癥反應和凝血功能異常，快速產(chǎn)生纖維蛋白和血小板聚集，進一步促進游離脂肪酸產(chǎn)生并釋放入血。在炎癥因子作用下使游離脂肪酸聚集為脂肪滴，并隨血液循環(huán)進入組織器官微血管系統(tǒng)，導致一系列臨床癥狀發(fā)生如ARDS、心肌收縮功能障礙、多器官功能障礙和衰竭[14-15]。

2.3綜合理論學說 脂肪栓子在肺部血管發(fā)生機械性阻塞，刺激周圍血管內(nèi)皮細胞釋放出大量的脂酶或因創(chuàng)傷后機體應激反應，誘發(fā)腎上腺分泌兒茶酚胺。兒茶酚胺既有動員脂類的作用，使血脂升高，又有激活腺嘌呤環(huán)化酶，從而催化血清中不活動的脂酶變成活動性脂酶。中性脂肪在脂酶的作用下，水解成游離脂肪酸和甘油，被阻塞的肺部血管受游離脂肪酸刺激，發(fā)生化學性血管炎癥反應，進一步加重損傷出現(xiàn)一系列臨床癥狀[8,12-15]。

3 FES臨床表現(xiàn)

FES典型癥狀是呼吸窘迫、神經(jīng)系統(tǒng)改變和皮膚淤點皮疹。

3.1肺部表現(xiàn) 多數(shù)患者在創(chuàng)傷后24～72h首先出現(xiàn)典型的肺部癥狀，也有報道在12h即開始出現(xiàn)臨床癥狀。除大的脂肪栓子發(fā)生栓塞可引起急性心肺功能衰竭外，F(xiàn)ES的臨床癥狀多是起病隱匿，伴有呼吸困難、呼吸急促、低氧血癥或全身性ARDS癥狀[16]。約一半FES患者出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)惡化、低氧血癥、肺水腫和肺順應性下降，需要進行機械通氣治療[13-16]。

3.3皮膚表現(xiàn) 皮膚淤點斑疹是FES典型癥狀，20%～60%FES患者會出現(xiàn)皮膚瘀點斑疹。皮疹最常發(fā)生在身體的非依賴性區(qū)域，如前胸、口腔黏膜、結(jié)膜、頸部和腋窩。瘀點通常在最初的發(fā)病后24～48h出現(xiàn)， 1～7d可消失。皮膚臨床表現(xiàn)通常發(fā)生在肺部表現(xiàn)之后[19]。

3.4其他表現(xiàn) FES臨床表現(xiàn)除常見三大經(jīng)典癥狀外，還會發(fā)生一些其他癥狀如：發(fā)熱、心肌缺血或梗死、肺心病、低血壓、視網(wǎng)膜病變、黃疸、少尿或無尿、血脂尿、貧血、血小板減少、凝血功能異常和休克[15-19]。

4 FES診斷

FES臨床診斷目前未成統(tǒng)一共識，Gurd[4]首次提出FES診斷標準。確診標準(符合以下三條中的一條即可)：(1)2項以上主要指標；(2)1項主要指標+2項次要指標；(3)1項主要指標+4項以上參考指標。疑似標準：1項次要指標+4項以上參考指標。Lindeque等[20]在Gurd基礎上將血氣分析結(jié)果應用到脛骨和(或)股骨骨折的患者FES診斷中，只要存在一個或多個指標即可以診斷為FES。Schonfeld等[21]進一步對相關指標進行量化，每一項指標賦予不同分值，總分≥5分可以診斷FES。見表1。王亦璁教授[22]在Gurd基礎上進一步概括提出FES參考診斷標準。其中早期診斷：(1)骨折創(chuàng)傷史；(2)顯著低氧血癥(經(jīng)年齡矯正后，動脈血氧分壓<70mmHg)，不能用其它原因解釋者；(3)雖無Gurd主要指標，但有相應的參考指標(第6、7項血清脂肪酶升高、血清游離脂肪酸增高改為貧血和眼底改變)。臨床診斷：(1)骨折創(chuàng)傷史；(2)明確潛伏期；(3)顯著或嚴重低氧血癥；(4)1個或多個Gurd主要指標，以及相關的參考指標(第6、7項改為貧血和眼底改變)。

表1 不同F(xiàn)ES診斷標準

鑒別診斷：FES主要鑒別診斷包括ARDS和肺栓塞，神經(jīng)系統(tǒng)鑒別診斷取決于疾病的最初表現(xiàn)，最重要的是調(diào)查和排除腦栓塞的其他致病原因[23]。伴有呼吸窘迫和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的栓塞綜合征包括羊水栓塞綜合征、腫瘤栓塞、空氣栓塞、異物栓塞和食物栓塞等及血管性皮膚疾病引發(fā)的皮膚淤斑[24]。

5 FES輔助檢查

5.1實驗室檢測 目前還沒有針對FES診斷的特有生物標志物。有研究表明血紅蛋白和血小板減少及炎癥相關指標、肌酶、肌鈣蛋白I、D二聚體升高，同時血液和尿液中也觀察到脂肪滴可以作為FES的輔助診斷指標。其中創(chuàng)傷后患者如果炎癥因子IL-6持續(xù)升高對FES診斷具有一定的預測價值。有研究認為進行支氣管肺泡灌洗后在灌洗液中檢測出脂質(zhì)包涵體也對FES診斷具有一定參考價值，也有研究認為可以利用中性脂肪濃度變化早期預測FES發(fā)生率[14,25-28]。

5.2影像學檢測 影像學可以作為一種有效診斷FES手段。FES患者3d內(nèi)早期胸部X線片無顯著特異性改變，其臨床典型表現(xiàn)為中上肺野出現(xiàn)明顯的磨玻璃和斑片狀影，形似“暴風雪”樣改變[27]。高分辨率CT應用效果顯著優(yōu)于X線片檢測，可用于早期診斷和鑒別診斷。CT結(jié)果表現(xiàn)為磨玻璃影、結(jié)節(jié)影、實變影、斑片狀影及小葉間隔增厚[29]。對于有神經(jīng)癥狀的FES患者進行腦部CT檢測是必要的，腦部CT結(jié)果表現(xiàn)為彌漫性水腫伴彌漫性出血，但早期患者CT結(jié)果通常呈陰性，對于鑒別診斷排除腦損傷具有一定的臨床意義，而對早期診斷腦脂肪栓塞依然具有局限性[30]。有必要對可疑FES患者進一步行MRI檢測，T2加權(quán)像典型地表現(xiàn)為“星空征”，伴有多個、小的、不融合的和高強度的損傷。這些病變在彌散加權(quán)成像上是亮的，而在易感加權(quán)序列上則是暗。MRI檢測結(jié)果與尸檢結(jié)果在解剖學上具有一致性[31]。因此，對于可疑FES患者應早期行MRI檢測，有助于早期診斷早期治療，提高患者生存率。

6 FES治療與預防

目前臨床對于FES治療還未形成統(tǒng)一有效的方案，早期預防和診斷，及給予對癥支持治療是治療FES的重點。

6.1FES治療 肝素全身抗凝被認為是FES的潛在治療方法，肝素可以增加脂肪酶的活性，從而可能加速血液中脂質(zhì)清除，但會導致游離脂肪酸增加，進一步加劇機體潛在炎癥反應[32]。此外，已有研究證實抗凝治療對創(chuàng)傷和凝血功能異?；颊呤怯泻Φ摹Ｄ壳斑€沒有大樣本隨機對照臨床研究支持FES中常規(guī)使用肝素或其他抗凝藥物[8]。Stoltenberg和Gustilo[33]報告下肢骨折情況相似的患者64例，隨機分為三組比較治療，第一組高滲葡萄糖組21例，采用高滲葡萄糖預防，每4h靜脈注射50%葡萄糖50mL，連續(xù)4d。第二組激素組20例，采用甲基強的松龍預防，入院后每8h給予1次甲基強的松龍，共3次。第三組對照組23例，采用安慰劑治療。結(jié)果表明激素組無FES發(fā)生，高滲葡萄糖組發(fā)生FES 3例，而對照組2例。一項Meta分析結(jié)果表明預防性應用小劑量糖皮質(zhì)激素可以有效預防下肢長骨骨折后FES及低氧血癥的發(fā)生，但是應用激素并不能降低FES病死率[34]。對于嚴重FES患者可以考慮使用皮質(zhì)類固醇激素，但是還沒有足夠證據(jù)支持給予普通FES患者常規(guī)使用糖皮質(zhì)激素治療[35]。FES患者救治主要在ICU病房，治療主要是維持患者氧飽合度和通氣，保持血流動力學穩(wěn)定，給予積極補液和血液制品復蘇。如果存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，需要進行神經(jīng)系統(tǒng)檢查，并考慮顱內(nèi)壓監(jiān)測，必要時給予血管升壓藥物治療[36]。目前單獨個案研究表明，對于嚴重FES患者給予機械通氣和體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)有助于積極救治患者生命[37]。白蛋白、抑肽酶、右旋糖酐、阿司匹林、高壓氧等治療方法對FES患者具有一定的輔助療效[2]，但是還無確切的臨床研究表明這些治療方案可以有效治療FES患者。因此，關于FES治療依然任重道遠，需要進行大規(guī)模、隨機化、多中心和前瞻性的試驗來進行驗證。

6.2FES預防 對單發(fā)和多發(fā)骨折患者FES發(fā)生率進行研究表明，股骨骨折是FES發(fā)生的主要危險因素[32]。關于骨折治療與FES發(fā)生關系的一項臨床研究中，169例患者受傷后超過10h，F(xiàn)ES發(fā)生率10.1%，10h內(nèi)治療的60例患者中未發(fā)生FES，這表明對于骨折患者早期治療可以有效避免FES的發(fā)生[38]。同時有研究發(fā)現(xiàn)，對于創(chuàng)傷和股骨骨折患者24h內(nèi)早期進行骨折固定治療后，ARDS等呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率2%，超過48h者發(fā)生率27%[39]。在骨折手術治療中，通過減少骨髓內(nèi)容物和限制髓內(nèi)壓力的方法，也可以降低FES發(fā)生風險[13]。有研究表明，骨折患者預防性應用糖皮質(zhì)激素可降低長骨骨折相關FES發(fā)生概率，并且低劑量皮質(zhì)類固醇療法比高劑量皮質(zhì)類固醇療法更有益[34]。前瞻性臨床研究表明，長骨骨折患者短期、高劑量的腎上腺類固醇激素治療，保持血氧飽和度水平，減少血漿中游離脂酸聚集，能有效預防FES的發(fā)生[40-41]。對骨折患者術后加強護理也是預防FES發(fā)生的有效方法，術后患者密切監(jiān)測生命體征和動態(tài)監(jiān)測血氧飽和度，及時發(fā)現(xiàn)異常，給予積極對癥治療[42]。

7 總結(jié)與展望

FES是一種潛在的致命并發(fā)癥，通常與股骨骨折和涉及股骨的矯形手術有關。目前，F(xiàn)ES的最佳治療方法是早期預防和早期診斷。對于骨折患者進行早期固定可能是最有效的預防措施。皮質(zhì)類固醇雖然能有效降低FES的風險，但其具體療效還不確切，需要進一步大樣本隨機對照研究給予循證學臨床證據(jù)支持。對于懷疑FES患者需要給予支持治療并密切監(jiān)測呼吸功能和生命體征，骨折患者術后需要加強護理管理。