劉魯豫，劉愛霞*，王露露，張效科(.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，咸陽 7000；.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，咸陽 7046)

糖尿病(DM)是世界范圍內(nèi)的常見病、多發(fā)病，隨著病情的不斷發(fā)展，DM將誘發(fā)大量并發(fā)癥，其中糖尿病合并腎損傷(DN)是最為嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。DM誘發(fā)的腎損傷，是導(dǎo)致終末期腎病(ESRD)的主要原因[1]。減緩腎臟損傷、保護(hù)腎功能，在防止ESRD、改善患者預(yù)后中具有重要作用。DN的致病機(jī)制尚不明確，但與氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)相關(guān)，硫辛酸是一種常見的抗氧化藥物，多用于糖尿病腎病的治療[2]。羥苯磺酸鈣是一種血管保護(hù)劑，研究表明[3]，羥苯磺酸鈣能通過改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能保護(hù)腎臟。本研究探討2種藥物聯(lián)合使用在DN患者中的應(yīng)用效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 按照就診序號(hào)，將132例DN患者均分為A組(硫辛酸治療)與B組(羥苯磺酸鈣聯(lián)合硫辛酸治療)，各66例，2組患者均同時(shí)滿足納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)，2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情且同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：18歲≤患者年齡<70歲；均滿足世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的2型糖尿病(T2DM)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；患者均經(jīng)臨床確診為早期糖尿病腎病期，隨機(jī)尿白蛋白與肌酐比值(UACR)為30～300 mg·g-1，3～6個(gè)月內(nèi)重復(fù)檢查UACR，3次中有2次尿白蛋白排泄增加，即出現(xiàn)微量白蛋白尿；血壓<140/90 mmHg；經(jīng)降糖藥物治療后血糖得到控制，糖化血紅蛋白(HbA1c)≤7.5%，空腹血糖(FPG)≤7.0 mmol·L-1，餐后2 h血糖(p2 h PG)≤7.8 mmol·L-1；血肌酐(Cr)≤97 μmol·L-1，尿素氮(BUN)≤8.0 mmol·L-1。排除標(biāo)準(zhǔn)：心、肝等重要臟器功能不全者；感染等其他因素引起的尿白蛋白異常者。

1.2方法 2組患者均給予糖尿病基礎(chǔ)治療，包括糖尿病健康宣教(飲食、運(yùn)動(dòng)及服藥指導(dǎo))，患者均服用降糖藥物或皮下注射胰島素，控制血糖，避免低血糖發(fā)生。A組患者在此基礎(chǔ)上服用硫辛酸(江蘇萬禾制藥有限公司，批號(hào)180607，規(guī)格：0.1 g×24粒)，600 mg，每日1次，連續(xù)口服12周；B組患者在A組治療的基礎(chǔ)上加用羥苯磺酸鈣(寧夏康亞藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)170321，規(guī)格：0.25 g×36粒)，500 mg，每日3次，連續(xù)服用12周。

1.3觀察指標(biāo) (1)比較2組患者治療前、后糖脂代謝指標(biāo)及腎功能，檢測(cè)指標(biāo)包括FPG、p2 hPG、HbA1c、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、Cr、24 h尿白蛋白排泄量(UAE)與BUN比值，檢測(cè)儀器為法國(guó)梅里埃公司的ⅥDAS-30型全自動(dòng)生化儀。(2)比較2組治療前、后相關(guān)細(xì)胞因子水平：檢測(cè)血清內(nèi)皮素(ET)、血清一氧化氮(NO)及血漿纖溶酶原激活劑抑制物-1(PAI-1)水平。其中ET水平采用液相平衡競(jìng)爭(zhēng)放射免疫分析法檢測(cè)，NO水平采用分光光度法檢測(cè)，PAI-1水平采用酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法定量測(cè)定，試劑盒均購于上海太陽生物技術(shù)有限公司。(3)比較2組血清胱抑素-C(CysC)及尿N-乙酰-β-D-氨基葡糖苷酶(NAG)水平。血清Cysc水平采用乳膠顆粒增強(qiáng)免疫比濁法(PENIA)檢測(cè)，尿NAG水平采用比色法檢測(cè)，均在日立HITACHI 7600-020型全自動(dòng)生化分析儀上進(jìn)行檢測(cè)。

2 結(jié)果

2.12組基線資料比較 2組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、T2DM病程、收縮壓、舒張壓及UACR水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組基線資料比較

2.22組治療前后糖代謝指標(biāo)比較 治療后，2組FPG、p2 hPG和HbA1c水平與治療前相比，均未發(fā)生顯著性變化，治療后2組FPG、p2 hPG和HbA1c水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組治療前后糖代謝指標(biāo)比較

2.32組治療前、后脂代謝指標(biāo)比較 治療后，2組TC、TG、HDL-C和LDL-C水平與治療前相比，均未發(fā)生顯著性變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后2組TC、TG、HDL-C和LDL-C水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組治療前后脂代謝指標(biāo)比較

2.42組治療前后腎功能指標(biāo)比較 治療后，2組Cr、UAE和BUN水平均較同組治療前顯著下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且B組患者治療后，Cr及UAE水平均顯著低于A組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，2組治療后BUN水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組治療前后腎功能指標(biāo)比較

2.52組治療前后相關(guān)細(xì)胞因子水平比較 治療后，A組血清ET、血清NO及血漿PAI-1水平與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，B組血清ET水平較治療前顯著下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，血清NO及血漿PAI-1水平均較治療前顯著上升，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且B組患者治療后血清ET水平顯著低于A組，血清NO及血漿PAI-1水平顯著高于A組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后相關(guān)細(xì)胞因子水平比較

2.62組治療前后血清CysC及尿NAG水平比較 治療后2組血清CysC及尿NAG水平均較治療前顯著下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，B組治療后，血清CysC及尿NAG水平顯著低于A組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表6 2組治療前后CysC及尿NAG水平比較

3 討論

及早干預(yù)早期DN患者病情發(fā)展，保護(hù)患者腎臟功能，在改善患者預(yù)后中具有重要作用。我院研究發(fā)現(xiàn)，羥苯磺酸鈣聯(lián)合硫辛酸能有效改善DN患者的腎臟功能，減緩腎臟損傷，同時(shí)不會(huì)影響患者糖脂代謝，治療安全性較高。

氧化應(yīng)激及炎癥因子與DN密切相關(guān)。有試驗(yàn)表明[5]，糖尿病患者胰島β細(xì)胞周圍聚集了大量巨噬細(xì)胞，其促進(jìn)了炎癥因子與促纖維化因子的釋放，進(jìn)而加大活性氧族產(chǎn)物的釋放，對(duì)β胰島細(xì)胞造成損傷，而在腎臟組織中這種致傷機(jī)制仍然存在，造成腎臟損傷[6]。硫辛酸是臨床常見的抗氧化藥物，有研究證實(shí)，硫辛酸能有效治療T2DM周圍神經(jīng)病變，降低機(jī)體氧化應(yīng)激水平，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)[7]。還有研究發(fā)現(xiàn)，硫辛酸能在不影響患者糖代謝的情況下，糾正其尿白蛋白異常排泄現(xiàn)象，提示其在改善DN患者病情中也具有一定的應(yīng)用價(jià)值。

本研究將收治的132例DN患者隨機(jī)分為A、B 2組，規(guī)定A組患者在糖尿病治療的基礎(chǔ)上服用硫辛酸，治療12個(gè)月后，統(tǒng)計(jì)臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，A組患者糖脂代謝指標(biāo)均未發(fā)生明顯改變，而患者腎功能相關(guān)指標(biāo)Cr、UAE及BUN水平較同組治療前顯著下降，提示硫辛酸治療后，患者腎功能明顯改善，這可能與硫辛酸具有抗氧化與氧化調(diào)節(jié)功效相關(guān)。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明[8-9]，硫辛酸能減弱腎臟足細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，抑制c-Jun氨基末端激酶(JNK)通路的激活，保護(hù)腎臟，進(jìn)而減輕腎組織損傷程度。

羥苯磺酸鈣屬于血管保護(hù)劑，能降低微血管壁通透性，可有效預(yù)防多種微循環(huán)障礙所導(dǎo)致的相關(guān)疾病，藥理學(xué)研究證實(shí)，羥苯磺酸鈣能通過糾正白蛋白/球蛋白比值，降低血小板高聚性，防止血栓形成；抑制血管活性物質(zhì)對(duì)微血管產(chǎn)生的高通透作用，減輕血管內(nèi)膜損傷；提高紅細(xì)胞柔韌性，間接增加淋巴引流，減輕水腫；調(diào)節(jié)微血管壁生理功能，降低血液黏稠度[10-11]。研究發(fā)現(xiàn)，在硫辛酸治療的基礎(chǔ)上服用羥苯磺酸鈣能更好地改善DN患者的腎臟功能。提示聯(lián)合用藥治療效果更好。

PAI-1是纖溶系統(tǒng)中的重要物質(zhì)，糖尿病患者普遍存在血漿PAI-1水平升高現(xiàn)象，PAI-1水平升高可導(dǎo)致血管狹窄閉塞，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，加重腎臟損傷[12-14]。ET與NO均由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌，是一對(duì)效果較強(qiáng)的血管收縮及舒張因子，兩者相互作用，參與了DN的發(fā)生與發(fā)展[15-17]。本研究發(fā)現(xiàn)，A組患者單用硫辛酸后，患者ET、NO和PAI-1水平均無明顯改變，而B組患者在加用羥苯磺酸鈣后，ET、NO和PAI-1均發(fā)生明顯改變，提示羥苯磺酸鈣可能通過調(diào)節(jié)ET、NO及PAI-1水平減輕患者腎臟損傷。但其具體作用機(jī)制還需進(jìn)行深入探討。

正常情況下，血清CysC可完全被腎小管吸收，但當(dāng)腎臟功能受損時(shí)，血清CysC濃度明顯上升，且CysC不受炎癥、惡性腫瘤、年齡等因素的影響，血清含量穩(wěn)定，是一種理想的反映腎小球?yàn)V過率的內(nèi)源性標(biāo)志物[18-19]。尿NAG是細(xì)胞內(nèi)溶酶體水解酶，在腎小管上皮細(xì)胞中含量豐富，其相對(duì)分子質(zhì)量大，一般情況下不能通過腎小球?yàn)V過膜，但當(dāng)腎臟出現(xiàn)損傷時(shí)，患者尿NAG水平上升，該物質(zhì)在反映腎小管損傷中具有較高的敏感性[20]。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)藥物干預(yù)12周后， 2組患者血清CysC及尿NAG水平均明顯下降，提示2種用藥方案均能在一定程度上改善患者的腎功能，但B組患者血清CysC和尿NAG水平下降幅度更大，提示在硫辛酸治療的基礎(chǔ)上加用羥苯磺酸鈣治療效果更佳。

綜上所述，羥苯磺酸鈣聯(lián)合硫辛酸在治療DN患者中的效果優(yōu)于單用硫辛酸，聯(lián)合用藥能在不改變患者血脂代謝的情況下有效改善患者腎功能。