譚忠兵，夏 樂*，管義祥(.揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科，揚(yáng)州 5000；.海安市人民醫(yī)院神經(jīng)科，海安 6600)

急性腦梗死是常見的腦血管疾病，其發(fā)病率逐年升高，且具有較高的致殘率和致死率。絕大多數(shù)急性腦梗死患者都存在不同程度的顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化，而急性腦梗死也是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展過程中的一個(gè)極其重要的事件[1]。研究證實(shí)，頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)[2]、血脂尤其是低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平[3]及血清炎性因子水平，包括腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)[4-5]等與急性腦梗死的發(fā)生、病情發(fā)展和預(yù)后轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)。臨床常應(yīng)用他汀類藥物進(jìn)行調(diào)脂治療，以最大幅度地降低LDL-C水平，對進(jìn)一步抑制頸動(dòng)脈IMT的增厚和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成具有重要意義，但大劑量的他汀類藥物同時(shí)也會帶來更多更明顯的不良反應(yīng)，存在一定的安全性[6]。依折麥布是一種新型的調(diào)脂藥，可通過抑制小腸吸收膽固醇來有效降低血清LDL-C水平，與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用能在有效降脂的同時(shí)降低不良反應(yīng)的發(fā)生率[7]。本研究觀察依折麥布聯(lián)合洛伐他汀治療急性腦梗死的療效及對患者頸動(dòng)脈IMT、血脂水平及血清炎性因子水平的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取106例急性腦梗死患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理表現(xiàn)、頭顱CT、頭顱MRI檢查等均符合全國第四屆腦血管病會議制定的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；②病歷資料完整；③首次發(fā)病，發(fā)病至入院接受治療的時(shí)間<72 h；④LDL-C≥2.7 mmol·L-1；⑤體外超聲檢查證實(shí)存在頸動(dòng)脈易損斑塊，且與急性腦梗死相關(guān)，并非由動(dòng)脈炎、心源性栓塞、血液成分異常、凝血障礙性疾病和小動(dòng)脈閉塞等原因造成，CT或MRI血管成像檢查顯示存在與急性腦梗死相對應(yīng)的顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄，狹窄程度<50%；⑥入組前1個(gè)月內(nèi)未連續(xù)應(yīng)用調(diào)脂藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重骨骼肌疾病、肝腎功能障礙、血液系統(tǒng)疾病、甲狀腺功能減退和精神疾病者；②伴隨腫瘤、急慢性感染、自身免疫性疾病者；③有酒精和藥物濫用史者；④過敏體質(zhì)或既往有對依折麥布、他汀類降脂藥物有禁忌證或明確不良反應(yīng)史者；⑤應(yīng)用對本研究結(jié)果有干擾的藥物者。用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為研究組和對照組，各53例，2組患者年齡、性別、吸煙者比例、發(fā)病時(shí)間等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1?；A(chǔ)疾病方面，對照組高血壓24例，冠心病16例，糖尿病15例，慢性阻塞性肺疾病6例；研究組高血壓26例，冠心病13例，糖尿病17例，慢性阻塞性肺疾病8例，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過，患者均自愿參與并簽署知情同意書。

表1 2組患者一般資料比較

1.2治療方法 所有患者入院后均給予常規(guī)治療，包括穩(wěn)定血壓、降糖、脫水、應(yīng)用維生素C、應(yīng)用維生素E、應(yīng)用阿司匹林、應(yīng)用抗血小板聚集藥物、應(yīng)用活血化瘀中藥、神經(jīng)保護(hù)、生活方式干預(yù)和超早期應(yīng)用阿替普酶溶栓治療等。同時(shí)給予洛伐他汀片(朝陽富祥藥物有限公司，2 mg×10 s，批號950201)治療，每次40 mg，每日1次，睡前口服。研究組患者在上述治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用依折麥布片[MSD Pharma (Singapore) Pte.Ltd，10 mg×10 s，批號930116]治療，每次10 mg，每日1次，口服。2組患者均持續(xù)用藥3個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo) (1)治療效果評價(jià)[9]：分別于治療前和治療結(jié)束后對患者進(jìn)行臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)(CSS)評分，根據(jù)治療前后CSS減分率(治療前后CSS差絕對值與治療前評分的百分率)和患者病殘程度來評價(jià)療效?；救篊SS減分率>91%，病殘程度為0級；顯著進(jìn)步：45%

(2)頸動(dòng)脈超聲檢查：所有患者入院后和治療3個(gè)月后應(yīng)用飛利浦IU22型彩色多普勒超聲診斷儀(探頭頻率7.5 Hz)進(jìn)行頸動(dòng)脈超聲檢查，檢測部位包括雙側(cè)頸總動(dòng)脈、頸總動(dòng)脈分叉處、頸內(nèi)動(dòng)脈顱外段等的內(nèi)、中、外膜情況，獲取實(shí)時(shí)二維圖像，測量IMT，雙側(cè)均測量3次，取平均值。

(3)血脂和血清炎癥因子水平檢測：分別在用藥前和用藥3個(gè)月后采集患者的清晨空腹肘靜脈血5 mL，以3 000 r·min-1離心10 min，取血清，應(yīng)用直接法測量總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、LDL-C和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平，以LDL-C<1.8 mmol·L-1為血脂達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算血脂達(dá)標(biāo)率。應(yīng)用免疫增強(qiáng)透射比濁法檢測hs-CRP水平，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法(Elisa)檢測TNF-α和IL-6水平，Elisa試劑盒均購自武漢博士德生物試劑有限公司，嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。

(4)不良反應(yīng)：用藥后監(jiān)測患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，定期檢測肝腎功能，評估其功能損害情況，必要時(shí)停藥并進(jìn)行治療。

2 結(jié)果

2.12組治療效果比較 研究組治療3個(gè)月的總有效率為92.45%，明顯高于對照組(77.36%)，見表2。

表2 2組治療效果比較 (n=53)

2.22組治療前后血脂水平比較 對照組與研究組治療前血脂各指標(biāo)水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對照組和研究組治療后TC、LDL-C比治療前均明顯降低，且研究組治療后的TC和LDL-C較對照組降低更明顯(P<0.05)，研究組治療后的HDL-C比治療前和對照組治療后均顯著升高(P<0.05)，2組治療后的TG與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，同時(shí)研究組治療3個(gè)月后的血脂LDL-C達(dá)標(biāo)率較對照組也明顯升高(P<0.05)，見表3。對照組治療3個(gè)月后的血脂達(dá)標(biāo)率為58.49%(31/53)，研究組為79.25%(42/53)，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.324,P=0.021)。

表3 2組治療前后血脂水平比較

2.32組治療前后頸動(dòng)脈IMT及血清炎性因子水平比較 治療前研究組與對照組患者的頸動(dòng)脈IMT、血清hs-CRP、TNF-α和IL-6水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，研究組患者治療后的頸動(dòng)脈IMT及血清hs-CRP、TNF-α、IL-6水平較治療前和對照組治療后均顯著降低，對照組治療后的頸動(dòng)脈IMT和上述血清炎性因子較治療前也明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后頸動(dòng)脈IMT和血清炎性因子水平比較

2.4不良反應(yīng)發(fā)生情況 所有患者均順利完成整個(gè)治療過程，無因不良反應(yīng)而停藥的患者。對照組中有1例患者肝功能檢測顯示肌酸激酶(CK)輕微升高，研究組中有1例患者顯示丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)輕微升高，但治療完成停藥后均恢復(fù)至正常范圍。所有患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)、肝損傷和橫紋肌溶解等不良反應(yīng)。

3 討論

急性腦梗死的發(fā)生、發(fā)展與動(dòng)脈粥樣硬化病變過程密切相關(guān)，顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性直接影響著急性腦梗死的發(fā)病和轉(zhuǎn)歸。血脂紊亂，尤其是LDL-C的升高與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、斑塊進(jìn)展和包括進(jìn)行性腦梗死在內(nèi)的心腦血管事件的發(fā)生進(jìn)展有關(guān)。國內(nèi)外有關(guān)他汀類降膽固醇的臨床研究均證實(shí)，對有動(dòng)脈粥樣硬化的患者應(yīng)用他汀類藥物能明顯降低LDL-C和TG水平，繼而有效降低相關(guān)心腦血管疾病的發(fā)生率和死亡率，同時(shí)對已經(jīng)發(fā)生急性腦梗死患者應(yīng)用他汀類降脂藥物能提高治療效果，有效改善患者的短期預(yù)后[10-11]。洛伐他汀是他汀類藥物中價(jià)格最低、經(jīng)濟(jì)性較好的經(jīng)典藥物。洛伐他汀為羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑類的血脂調(diào)節(jié)藥物，其具有抑制血小板聚集、抑制粥樣硬化區(qū)域血栓形成、抑制炎癥反應(yīng)、抑制平滑肌增生等多種調(diào)脂和非調(diào)脂的作用，其還能減輕缺血腦組織炎性反應(yīng)、抑制缺血性腦組織再灌注損傷，可用于急性腦梗死的預(yù)防和治療[12]。調(diào)脂治療中，患者LDL-C水平降低幅度越大，患者的臨床獲益程度越高，因此臨床上應(yīng)用他汀類藥物調(diào)脂治療時(shí)為了最大程度地降低LDL-C，往往會增加藥物劑量，不僅會增加藥物不良反應(yīng)，而且因?yàn)椴煌颊邆€(gè)體敏感性存在差異，仍有很多患者無法獲得理想的降脂治療效果。因此，聯(lián)合調(diào)脂藥物可以增強(qiáng)調(diào)脂效果，降低藥物不良反應(yīng)，成為臨床調(diào)脂治療的有效途徑[13]。

依折麥布是一種新型的調(diào)脂藥物，也是目前唯一經(jīng)批準(zhǔn)的膽固醇抑制劑，其特異性地作用于小腸上皮細(xì)胞刷狀緣，能抑制小窩蛋白1和膜聯(lián)蛋白2復(fù)合體的形成，降低C類1型尼曼匹克-香絲蛋白1(NPC1L1)的表達(dá)水平，從而對小腸吸收膽汁和食物中的膽固醇和植物甾醇的作用進(jìn)行抑制，進(jìn)而達(dá)到降脂的目的。研究顯示，依折麥布還能通過抑制巨噬細(xì)胞吸收氧化修飾型低密度脂蛋白(OX-LDL)來抑制動(dòng)脈粥樣硬化的形成。依折麥布獨(dú)特的降脂作用機(jī)制與他汀類藥物具有互補(bǔ)性，二者聯(lián)合應(yīng)用能進(jìn)一步提高治療效果，同時(shí)降低藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率[14]。有關(guān)他汀類藥物和依折麥布聯(lián)合應(yīng)用的分析顯示，依折麥布能進(jìn)一步降低他汀類藥物治療后的LDL-C水平，最高幅度可達(dá)20%[15]。本研究結(jié)果顯示，研究組患者聯(lián)合應(yīng)用依折麥布和洛伐他汀治療3個(gè)月后患者的臨床治療總有效率達(dá)92.45%，明顯高于對照組的77.36%，提示依折麥布聯(lián)合洛伐他汀治療急性腦梗死能明顯減少患者發(fā)病后神經(jīng)功能惡化的發(fā)生。同時(shí)研究組患者治療后的TC和LDL-C比對照組降低更明顯，患者治療后LDL-C達(dá)標(biāo)率也明顯高于對照組，患者治療后HDL-C也明顯升高，且在治療過程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，提示依折麥布聯(lián)合洛伐他汀的降脂作用更顯著，能更快、更好地達(dá)到調(diào)脂標(biāo)準(zhǔn)，且安全性好。

頸動(dòng)脈是最常見的動(dòng)脈粥樣硬化和斑塊形成的受累血管，近年來有關(guān)急性腦梗死和頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性的相關(guān)性受到越來越多的關(guān)注，很多學(xué)者都認(rèn)為頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性與缺血性腦血管事件的發(fā)生密切相關(guān)，前者構(gòu)成了后者的病理基礎(chǔ)。組織學(xué)和病理學(xué)研究均證實(shí)，不穩(wěn)定的易損動(dòng)脈粥樣硬化斑塊容易發(fā)生破裂，一方面其能促進(jìn)血小板聚集在病灶局部，使血栓形成增加；另一方面，易損斑塊破裂后碎片形成潰瘍或脫落后隨血液流動(dòng)容易形成腦栓塞[16]。不穩(wěn)定斑塊的表現(xiàn)為纖維帽較薄、脂質(zhì)池較大，且容易發(fā)生變化，斑塊中會形成很多病理性新生血管，而且斑塊中的出血都會造成斑塊的不穩(wěn)定性和破裂。斑塊不穩(wěn)定的誘發(fā)原因很多，包括應(yīng)激反應(yīng)、血流動(dòng)力學(xué)變化和炎癥因子等，其中以炎性反應(yīng)影響最大，也最為重要?；颊咴诎l(fā)生急性腦梗死后的缺血早期，其體內(nèi)循環(huán)中的白細(xì)胞會在黏附分子等的誘導(dǎo)下在血管內(nèi)皮上黏附，內(nèi)皮細(xì)胞合成釋放大量對血腦屏障有損傷作用的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)，白細(xì)胞透過血腦屏障進(jìn)入并積聚在腦實(shí)質(zhì)中的缺血區(qū)域，促使炎癥因子CRP、TNF-α和IL-6等的表達(dá)和釋放，這些炎癥細(xì)胞因子反過來又會促使血小板、白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等合成分泌更多的黏附分子，形成一個(gè)惡性循環(huán)，以網(wǎng)絡(luò)級聯(lián)形式直接或間接參與腦缺血損傷的過程[17]。hs-CRP是反映機(jī)體炎性反應(yīng)最敏感的指標(biāo)，與動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展有關(guān)，也被認(rèn)為是急性腦梗死、急性冠狀動(dòng)脈事件等的預(yù)測指標(biāo)。TNF-α是活化的單核巨噬細(xì)胞釋放的一種多效應(yīng)細(xì)胞因子，具有抑制蛋白C活化、損傷血管內(nèi)皮、促進(jìn)血小板活化因子產(chǎn)生、促使血栓形成及誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元死亡等作用[18]。IL-6是由活化的內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞和脂肪細(xì)胞分泌的一種前炎癥細(xì)胞因子，能調(diào)節(jié)人體非特異性炎癥因子的合成和釋放，二者均被指出與急性腦梗死患者缺血程度和神經(jīng)功能缺損程度密切相關(guān)[19-20]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后的頸動(dòng)脈IMT及血清hs-CRP、TNF-α、IL-6較治療前均顯著降低，而相比對照組，研究組頸動(dòng)脈IMT和血清炎性因子降低更明顯，提示依折麥布聯(lián)合洛伐他汀相比只應(yīng)用洛伐他汀能更有效減緩甚至逆轉(zhuǎn)急性腦梗死患者IMT的增厚，明顯降低患者的血清炎癥因子水平，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)水平，從而保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，提高療效。

綜上所述，急性腦梗死患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用依折麥布和洛伐他汀比單純應(yīng)用洛伐他汀能更明顯地降低患者的TC和LDL-C，升高HDL-C，還能顯著降低患者頸動(dòng)脈IMT和血清炎癥因子水平，提高治療效果，安全性較好。