沙 莎 趙希希* 韓傳亮 彭 興 張 培 董 雯 尹晶晶 王長(zhǎng)明

(1. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院精神科 國(guó)家精神疾病臨床研究中心&北京市精神疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 北京 100088； 2. 北京師范大學(xué)認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)與學(xué)習(xí)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/麥戈文腦研究所， 北京 100875； 3. 華北理工大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院， 河北唐山 063000)

精神分裂癥發(fā)病原因不詳，臨床癥狀復(fù)雜，認(rèn)知功能損害嚴(yán)重且廣泛，研究[1-2]顯示至少85%的精神分裂癥患者存在持久而嚴(yán)重的認(rèn)知損害，包括注意、工作記憶、執(zhí)行功能、言語(yǔ)流利性、空間認(rèn)知能力等多個(gè)神經(jīng)認(rèn)知層面和在社會(huì)活動(dòng)中對(duì)他人的思維、情感進(jìn)行理解、預(yù)測(cè)，并能做出恰當(dāng)反應(yīng)的社會(huì)認(rèn)知能力。同時(shí)，認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度與患者的社會(huì)和職業(yè)功能、生活質(zhì)量存在明顯負(fù)性相關(guān)，有研究[3-4]顯示認(rèn)知功能的改善狀況可以作為預(yù)測(cè)精神分裂癥遠(yuǎn)期預(yù)后的指標(biāo)。美國(guó)國(guó)立精神衛(wèi)生研究院[5]引導(dǎo)建立的標(biāo)準(zhǔn)化的精神分裂癥認(rèn)知功能成套測(cè)驗(yàn)(MATRICS Consensus Cognitive Battery, MCCB)是目前對(duì)精神分裂癥患者認(rèn)知功能評(píng)估敏感性和特異性均較好的測(cè)評(píng)工具，但其評(píng)估耗時(shí)較長(zhǎng)，對(duì)研究者要求較高。而腦電圖(electroencephalogram, EEG)作為可以反映出大腦復(fù)雜的神經(jīng)激活和編碼的非侵入性的監(jiān)測(cè)方式，具有采集簡(jiǎn)便，無(wú)創(chuàng)獲取和高時(shí)間分辨率等優(yōu)點(diǎn)，可以用來(lái)尋找精神分裂癥患者認(rèn)知水平受損的生物學(xué)指標(biāo)。在大量電信號(hào)中，8～13 Hz的alpha節(jié)律頻段的能量在整個(gè)腦電能量中占有很大的比重，且在睜眼狀態(tài)下受到“阻塞”(blocked)，具有很強(qiáng)的狀態(tài)標(biāo)簽特性，廣受研究者重視[6]。近來(lái)，越來(lái)越多的研究[7-8]顯示alpha 節(jié)律與記憶、學(xué)習(xí)等多項(xiàng)認(rèn)知功能相關(guān)。但是目前尚未有研究探討精神分裂癥患者完成MCCB測(cè)試時(shí)認(rèn)知功能缺陷維度與靜息態(tài)alpha相關(guān)性，故本研究意在探究二者間相關(guān)性，以尋找客觀、可量化、操作簡(jiǎn)便，能提示精神分裂癥認(rèn)知水平的生物學(xué)標(biāo)記。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2019年9月至2019年12月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院就診的門診及住院患者22例為精神分裂癥組，平均年齡(32.00±12.12)歲，其中男性10例，女性12例，平均受教育年限為(13.59±2.28)年，陽(yáng)性與陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS)[9]陽(yáng)性癥狀平均分(18.36±6.91)分，陰性癥狀評(píng)分(16.59±8.17)分，總癥狀分(71.00±22.87)分。

精神分裂癥組入組標(biāo)準(zhǔn)：①精神科主治及以上醫(yī)師確診，經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)明國(guó)際神經(jīng)精神訪談(Mini-International Neuropsychiatric Interview, MINI)[10]篩查，符合美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, DSM-IV)[11]診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～60歲；③右利手；④初中及以上文化程度，韋氏成人智商量表得分>80分，能配合認(rèn)知和電生理測(cè)試。

對(duì)照組為2019年8月至2020年1月通過(guò)網(wǎng)絡(luò)招募的本地居民23名，平均年齡(27.52±10.42)歲，其中，男性9例，女性14例。對(duì)照組入組標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)明國(guó)際神經(jīng)精神訪談(Mini-International Neuropsychiatric Interview, MINI)[10]篩查，不符合既往及目前精神分裂癥及其他精神疾病的診斷；②年齡18～60歲；③右利手；④初中及以上文化程度，韋氏成人智商量表得分>80分，能配合認(rèn)知和電生理測(cè)試。

排除標(biāo)準(zhǔn)：兩組均排除神經(jīng)系統(tǒng)疾病及其他嚴(yán)重的軀體疾病共患者。本研究獲得首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，倫理學(xué)審批號(hào)：2015127FS-2。

1.2 研究工具

1.2.1 臨床評(píng)估

(1)PANSS[9]：對(duì)陰性癥狀、陽(yáng)性癥狀、興奮敵對(duì)、焦慮抑郁、認(rèn)知受損共5個(gè)因子的分析，信度分析顯示量表的標(biāo)準(zhǔn)化Cronbach α值為 0.871，5個(gè)維度的Cronbach α值為0.743～0.904, 項(xiàng)目間具有內(nèi)在的良好一致性，表明 PANSS 具有合適的心理測(cè)量性能，可用于精神分裂癥特有癥狀的分類和程度評(píng)定。本研究中精神分裂癥組的癥狀評(píng)估由患者的主管醫(yī)生進(jìn)行。

(2)MINI[10]:用于臨床信效度評(píng)價(jià)，研究者間一致性和重復(fù)測(cè)量一致性kappa值分別為0.94和0.97～1.00，對(duì)在精神科就診的患者中，MINI中文版有較高的信效度。

1.2.2 認(rèn)知評(píng)估

(1)MCCB[5]： MCCB包括精神運(yùn)動(dòng)速度、注意(覺(jué)醒)、工作記憶、言語(yǔ)學(xué)習(xí)和記憶、視覺(jué)學(xué)習(xí)和記憶、推理和問(wèn)題解決、社會(huì)認(rèn)知7個(gè)方面共10個(gè)分測(cè)驗(yàn)。所有分測(cè)驗(yàn)均在原始分的基礎(chǔ)上轉(zhuǎn)換為T分，MCCB總分為各量表分總和經(jīng)轉(zhuǎn)換后的T分。MCCB各分測(cè)驗(yàn)及總分越高，認(rèn)知功能越好。所有認(rèn)知測(cè)查計(jì)分均采用計(jì)算機(jī)化的方式進(jìn)行，避免人為因素的影響，認(rèn)知測(cè)查由經(jīng)過(guò)系統(tǒng)的培訓(xùn)研究生完成。

(2)韋氏成人智商量表(Wechsler Adult Intelligence Scale, WAIS)[12]：用于成人智商的評(píng)估，得分越高表明被試的智商水平越高。

1.2.3 腦電信號(hào)采集與數(shù)據(jù)處理

實(shí)驗(yàn)儀器為美國(guó)EGI公司研發(fā)生產(chǎn)的腦電記錄系統(tǒng)，采用128導(dǎo)電極帽來(lái)記錄被試的腦電數(shù)據(jù)，分別采集閉眼和睜眼靜息數(shù)據(jù)各5 min，腦電記錄過(guò)程中參考電極為默認(rèn)的Cz點(diǎn)，在線濾波帶通為0.01～100 Hz，連續(xù)采樣，采樣頻率為1 000 Hz，頭皮電阻保持在50 kΩ以下。采用Matlab軟件結(jié)合編程代碼進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，運(yùn)用傅立葉變換方法提取出每個(gè)導(dǎo)聯(lián)的alpha波段(8～13 Hz)信息，并計(jì)算不同電極位置的alpha的相對(duì)功率。

本研究沿用了傳統(tǒng)靜息態(tài)腦電研究的區(qū)域劃分方式：兩組對(duì)比時(shí)選取6個(gè)區(qū)域內(nèi)電極的相對(duì)功率平均數(shù)值及中線4個(gè)位點(diǎn)處的相對(duì)功率(relative power)作為靜息態(tài)腦電指標(biāo)，6個(gè)腦區(qū)包括左側(cè)額葉(F3、F7)、右側(cè)額葉(F4、F8)、左側(cè)中央?yún)^(qū)(T3、C3)、右側(cè)中央?yún)^(qū)(T4、C4)、左后部腦區(qū)(T5、P3、O1)、右后部腦區(qū)(T6、P4、O2)；中線上的4個(gè)位點(diǎn)為Fz，CPz、 Pz及Oz。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

病例組與對(duì)照組性別、年齡、婚姻狀況及受教育年限比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見(jiàn)表1。

表1 精神分裂癥組與對(duì)照組一般資料比較Tab.1 Comparison of general data between schizophrenia group and control group

2.2 兩組認(rèn)知水平比較

精神分裂癥組和對(duì)照組在完成MCCB測(cè)驗(yàn)時(shí)，除社會(huì)認(rèn)知維度得分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)外，其余認(rèn)知維度組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),詳見(jiàn)表2。

表2 精神分裂癥組與對(duì)照組認(rèn)知水平比較Tabl.2 Comparison of cognitive level between schizophrenia group and control group

2.3 Alpha水平比較

在閉眼狀態(tài)下，精神分裂癥組的左右額葉區(qū)，左右中央?yún)^(qū)，左右后部腦區(qū)及中線Fz、 CPz、 Pz、Oz電極的alpha波相對(duì)功率均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見(jiàn)表3、圖1；在睜眼狀態(tài)下，精神分裂癥組的左后部腦區(qū)和右后部腦區(qū)，以及中線 CPz、 Pz、Oz電極alpha波相對(duì)功率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見(jiàn)表4。

表3 精神分裂癥組與對(duì)照組閉眼狀態(tài)下alpha能量水平比較Tab.3 Comparison of eye-closed alpha power between schizophrenia group and control group

圖1 精神分裂癥組與對(duì)照組靜息態(tài)alpha能量比較 Fig.1 Comparison of resting alpha power between the schizophrenia group and the control groupA: alpha power topographic map between the two groups; B: frequency spectrum in resting state of the two groups (Pz); C: difference map of alpha power between two groups; D: scatter map of alpha power in eye-open and eye-closed state between the two groups (Pz);SCH: schizophrenia;HC: healthy control.

表4 精神分裂癥組與對(duì)照組睜眼狀態(tài)下alpha能量水平比較Tab.4 Comparison of eye-open alpha power between the schizophrenia group and the control group

2.4 認(rèn)知水平與靜息態(tài)alpha能量相關(guān)性分析

在精神分裂癥組，患者閉眼狀態(tài)的所有腦區(qū)alpha波相對(duì)功率與其完成MCCB測(cè)評(píng)的總分，信息處理速度維度得分，推理和問(wèn)題解決維度得分和言語(yǔ)學(xué)習(xí)與記憶維度得分均呈現(xiàn)正相關(guān)(P<0.05,表5)；患者睜眼狀態(tài)的alpha波相對(duì)功率與其完成MCCB測(cè)評(píng)的總分，信息處理速度維度得分，言語(yǔ)學(xué)習(xí)與記憶維度得分均呈現(xiàn)正相關(guān)(P<0.05,表6)。未見(jiàn)對(duì)照組完成MCCB任務(wù)的各認(rèn)知維度與靜息態(tài)alpha能量之間存在相關(guān)性(P>0.05)。

表5 精神分裂癥患者閉眼狀態(tài)下alpha波相對(duì)功率與各認(rèn)知維度的相關(guān)性分析Tab.5 Correlation analysis between alpha power and cognitive dimensions in schizophrenia patients with closed eyes (r)

表6 精神分裂癥患者睜眼狀態(tài)下alpha波相對(duì)功率與各認(rèn)知維度的相關(guān)性分析Tab.6 Correlation analysis between alpha power and cognitive dimensions in schizophrenia patients with open eyes (r)

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥組在信息處理速度、言語(yǔ)學(xué)習(xí)與記憶、工作記憶、推理和問(wèn)題解決、視覺(jué)學(xué)習(xí)與記憶和注意警覺(jué)性等多個(gè)認(rèn)知維度表現(xiàn)較對(duì)照組差；閉眼狀態(tài)下，精神分裂癥組的左右額葉區(qū)，左右中央?yún)^(qū)，左右后部腦區(qū)及中線電極的alpha波相對(duì)功率較對(duì)照組低，且alpha功率與患者完成認(rèn)知任務(wù)的信息處理速度維度得分，推理和問(wèn)題解決維度得分，言語(yǔ)學(xué)習(xí)與記憶維度得分和總分呈現(xiàn)正相關(guān)；睜眼狀態(tài)下，精神分裂癥組的左后部腦區(qū)和右后部腦區(qū)，以及中線電極alpha波相對(duì)功率較對(duì)照組低，且alpha功率與患者完成認(rèn)知任務(wù)的信息處理速度維度得分，言語(yǔ)學(xué)習(xí)與記憶維度得分和總分呈現(xiàn)正相關(guān)。

早在1896年克雷匹林提出早發(fā)性癡呆的概念開(kāi)始，認(rèn)知癥狀即被認(rèn)為是精神分裂癥的核心癥狀之一[13]。研究[1]顯示，認(rèn)知缺陷可能反映了遺傳的易感性，或與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常相關(guān)。與既往研究[13]結(jié)果一致，本研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者在完成MCCB測(cè)試時(shí)在信息處理速度、言語(yǔ)學(xué)習(xí)與記憶、工作記憶、推理和問(wèn)題解決、視覺(jué)學(xué)習(xí)與記憶和注意警覺(jué)性等多認(rèn)知維度存在損害，但未發(fā)現(xiàn)兩組間在社會(huì)認(rèn)知維度存在顯著差異，考慮可能原因如下：(1)與MCCB 這一測(cè)評(píng)工具有關(guān)，MCCB側(cè)重神經(jīng)認(rèn)知測(cè)評(píng)，共包含6個(gè)維度，但對(duì)社會(huì)認(rèn)知維度測(cè)評(píng)相對(duì)簡(jiǎn)單；(2)本研究樣本量偏小，或?qū)е陆y(tǒng)計(jì)效力不足。雖然本研究未發(fā)現(xiàn)兩組在社會(huì)認(rèn)知維度存在差異，但臨床實(shí)踐和研究[2-4,14]已經(jīng)證實(shí)認(rèn)知缺陷如何強(qiáng)烈影響這種疾病患者的臨床表現(xiàn)和日常功能，且與其不良功能預(yù)后相關(guān)[15]。

本研究發(fā)現(xiàn)閉眼狀態(tài)精神分裂癥患者的alpha波相對(duì)功率在左右額葉區(qū)，左右中央?yún)^(qū)，左右后部腦區(qū)及中線電極存在顯著的組間差異。由于alpha波在睜眼狀態(tài)下受到“阻塞”(blocked)，所以只在患者的左右后部腦區(qū)和中線電極發(fā)現(xiàn)了組間的差異。在健康人中，alpha波(8～13 Hz)是構(gòu)成腦電圖的主要節(jié)律波，主要分布于枕部腦區(qū)，在頂葉與顳葉也有少量出現(xiàn)[16-17]。一般認(rèn)為alpha波是在丘腦節(jié)律點(diǎn)驅(qū)動(dòng)下由皮質(zhì)間的相互作用而產(chǎn)生，alpha波減少提示皮質(zhì)抑制能力減弱，從而皮質(zhì)下信號(hào)釋放增強(qiáng)，以致在行為上出現(xiàn)興奮易沖動(dòng)、活動(dòng)過(guò)多及注意力渙散[18]。在既往研究[19]中，精神分裂癥患者的alpha波功率減低多次被觀察到,神經(jīng)振蕩的減低可能表現(xiàn)了皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)功能的不連續(xù)性，并被認(rèn)為是精神分裂癥中精神和行為特征性分裂的基礎(chǔ)。一項(xiàng)研究[20]檢查了102位精神分裂癥患者(44位首發(fā)患者和58位慢性患者)和102位正常對(duì)照者的腦電圖的頻率特征，結(jié)果顯示與正常對(duì)照組相比，精神分裂癥患者的腦電圖的delta(1～3 Hz)和theta(3.125～8.000 Hz)能量增多，而alpha(8.125～13.000 Hz)能量減少，且首發(fā)和慢性患者的腦電圖頻率組成無(wú)明顯差異，表明腦電圖異常是精神分裂癥的穩(wěn)定特征，與治療無(wú)關(guān)。Boutros等[21]進(jìn)行的一項(xiàng)Meta分析同樣發(fā)現(xiàn)，與正常受試者相比，精神分裂癥患者的alpha水平減低。也有研究[22]顯示精神分裂癥alpha能量的減低與陰性癥狀相關(guān)，通過(guò)反復(fù)經(jīng)顱磁刺激可以改善陰性癥狀并增加alpha能量水平。

相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者閉眼狀態(tài)下alpha功率與完成認(rèn)知任務(wù)的信息處理速度維度得分，推理和問(wèn)題解決維度得分，言語(yǔ)學(xué)習(xí)與記憶維度得分和總分呈現(xiàn)正相關(guān)；而在睜眼狀態(tài)下的結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證了以上發(fā)現(xiàn)，即alpha波相對(duì)功率與患者完成認(rèn)知任務(wù)的信息處理速度維度得分，言語(yǔ)學(xué)習(xí)與記憶維度得分和總分呈現(xiàn)正相關(guān)，說(shuō)明患者靜息狀態(tài)下alpha水平越高則認(rèn)知能力越強(qiáng)。既往研究[7-18,23]已經(jīng)證實(shí)alpha能量和認(rèn)知之間存在相關(guān)性。Alpha能量減少的腦電模式或反映了前腦或丘腦代謝的降低，提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)覺(jué)醒狀態(tài)低，進(jìn)而出現(xiàn)對(duì)外界刺激做出反應(yīng)的水平和能力下降[18]，進(jìn)而導(dǎo)致精神分裂癥患者信息處理速度下降[24]。推理和問(wèn)題解決是執(zhí)行功能的重要部分，也是許多精神分裂癥患者功能障礙的核心，它與前額葉皮質(zhì)(prefrontal cortex, PFC)功能密切相關(guān)[25]。人腦在進(jìn)入青春期后興奮性突觸被大量修剪，抑制性神經(jīng)元的生成和錐體神經(jīng)元的軸突末梢生成，促成了PFC的成熟和最高層次認(rèn)知功能(例如推理、抽象思維和計(jì)劃)等能力的發(fā)展[26]。精神分裂癥的神經(jīng)發(fā)育異常假說(shuō)指出PFC中發(fā)生的突觸修剪過(guò)程的紊亂可能在觸發(fā)疾病的過(guò)程中發(fā)揮了作用[27]。這一修剪過(guò)程也與PFC錐體神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)振蕩和同步能力的成熟有關(guān)，特別是在gamma頻段[28]，而alpha能量與抑制功能和gamma震蕩的遠(yuǎn)距離協(xié)調(diào)均相關(guān)[29-30]。研究[25]提示精神分裂癥患者記憶損害是廣泛而非選擇性的，它涉及記憶系統(tǒng)的各個(gè)主要組成部分，主要為工作記憶障礙。研究[31]已經(jīng)證實(shí)，事件相關(guān)的alpha能量與工作記憶相關(guān)的語(yǔ)義記憶或情景記憶表現(xiàn)相關(guān)。Klimesch[32]指出具備更高的靜息alpha能量和更低的theta能量的個(gè)體認(rèn)知和記憶表現(xiàn)更好。

綜上所述，精神分裂癥患者認(rèn)知水平存在多維度損害，靜息狀態(tài)下alpha能量和患者信息處理速度，推理和問(wèn)題解決及言語(yǔ)學(xué)習(xí)與記憶等認(rèn)知能力存在正相關(guān)，提示靜息狀態(tài)下的alpha水平或可作為衡量精神分裂癥患者認(rèn)知水平受損的生物學(xué)指標(biāo)。

本研究存在一定不足之處，如樣本量偏小，或可能導(dǎo)致兩組對(duì)MCCB的社會(huì)認(rèn)知維度統(tǒng)計(jì)效力不足，未見(jiàn)兩組間社會(huì)認(rèn)知維度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，本研究主要側(cè)重alpha能量與精神分裂癥患者認(rèn)知水平相關(guān)性的分析，未涉及其他震蕩頻段，今后將擴(kuò)大樣本量并進(jìn)一步涉及更多腦電頻段進(jìn)行分析，以期發(fā)現(xiàn)更多的衡量精神分裂癥患者認(rèn)知水平的生物學(xué)指標(biāo)。