王皓冬 王全偉 楊欣宇 劉寧 商子傲 李奭惠 佟倩

(吉林大學第一醫(yī)院心內(nèi)科，吉林 長春 130012)

非缺血性擴張型心肌病(NIDCM)目前被定義為左心室(LV)舒張和收縮性降低，且不能歸因于負荷條件或冠狀動脈灌注缺陷所致的心肌病。通過超聲心動圖(或磁共振成像)檢測心臟收縮功能降低〔左心室射血分數(shù)(LVEF)<45%〕和內(nèi)徑增大(高于平均預測值兩個標準差)就足以診斷〔1〕。在一般人群中，NIDCM發(fā)生率為1/2 500〔2〕，易發(fā)生終末期心力衰竭(ESHF)和惡性室性心律失常(VA)。NIDCM心源性猝死(SCD)的年發(fā)病率為2%～4%，占全部死亡人數(shù)的一半以上〔3，4〕。SCD可能是先前無癥狀NIDCM個體的最初表現(xiàn)。雖然大多數(shù)據(jù)表明植入式心律轉(zhuǎn)復除顫器(ICD)可以預防SCD，并將擴張型心肌病(DCM)隊列中的死亡率降低〔5〕，但在一級預防ICD的患者中，只有20%～25%的患者在5年內(nèi)接受了適當電擊，表明當前SCD危險分層算法仍處于欠佳狀態(tài)〔6，7〕。為此，如何為NIDCM患者進行SCD危險分層、提高ICD在此類患者一級預防中的效率已提上日程，本文就這一方面進行綜述。

1 血清標志物

肌鈣蛋白(Tn)T和氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)是提示心肌損傷嚴重程度和心力衰竭(HF)的血清生物標志物，并與預后相關(guān)〔8，9〕。NT-prBNP水平升高已被證明可以預測SCD風險(RR：3.7)〔10〕，在植入ICD的患者中，NT-proBNP水平升高的患者VA風險增加兩倍以上〔10，11〕。

C-反應蛋白(CRP)是機體炎癥反應標志物，與存活者相比，5年內(nèi)死亡的DCM患者CRP水平明顯升高〔12〕。在需要住院的急性HF患者中，CRP水平也與重癥監(jiān)護率和住院死亡率增加相關(guān)〔13〕。高敏CRP(HsCRP)水平升高與DCM全因死亡率和再住院有關(guān)，與SCD無關(guān)〔14〕。

血清促炎細胞因子如白細胞介素(IL)-1水平在HF患者中顯著升高〔15，16〕。IL-1β已被證明影響心臟重構(gòu)，并在動物模型中促進炎癥后心肌纖維化〔17〕。并且IL-1水平升高與HF和心房顫動的進行性加重程度相關(guān)〔18〕。然而就目前來看，臨床中尚缺乏常規(guī)使用細胞因子水平預測SCD的證據(jù)。

2 心電圖標志物

一些研究已經(jīng)分析了各種心電圖標志物與DCM的SCD風險的關(guān)系，包括QRS時限、T波電交替、左束支傳導阻滯(LBBB)、QTc、心房顫動等。Vrtovec等〔19〕研究顯示，QTc>440 ms是心力衰竭患者不良結(jié)局的一個強有力的獨立預測因子。DCM患者QRS增寬和LBBB與不良預后的關(guān)系已經(jīng)被反復研究，并證明QRS增寬和LBBB是NIDCM患者不良事件的預測因子〔20〕。雖然心房顫動是HF患者最常見的心律失常，但Linssen等〔21〕研究顯示心房顫動與HF和LVEF降低的患者死亡并沒有獨立關(guān)系。研究證明〔22〕T波電交替(TWA)是預測SCD和危及生命的VA的一種有前途的心電圖危險指標，在缺血性和DCM患者中進行TWA篩查對確定SCD或全因死亡的風險水平方面是有效的。并且在美國心臟病學會(ACC)/美國心臟學會(AHA)/歐洲心臟病學會(ESC)VA的治療和SCD的預防指南中，TWA檢測是Ⅱa級適應證，可以改善缺血性和非缺血性DCM患者的診斷和風險分層〔23〕。

3 LVEF

LVEF即每搏量除以舒張末期容積，是衡量心臟收縮功能的一個簡單而廣泛的參數(shù)〔24〕。LVEF已被證明在HF患者的評估和管理中具有重要的臨床和研究價值，在各個國家和國際HF指南中對其測量進行Ⅰ級推薦。LVEF是目前指南評估患者是否有ICD一級預防植入指征的一項重要指標〔25，26〕。Grimm等〔27〕研究入選343例擴心病患者，隨訪(52±21)個月發(fā)現(xiàn)，LVEF是預測NIDCM心律失常風險的唯一指標。然而，以LVEF來預測NIDCM發(fā)生SCD的風險也存在一定的局限性〔28〕，在對NIDCM患者心律失常事件常用的風險分層測試(包括功能參數(shù)、去極化和復極異常及心律失常)進行的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，對于心律失常事件的預測，LVEF被發(fā)現(xiàn)只有72%的敏感性和51%的特異性〔20〕。從室性快速性心律失常的病理生理機制中可以獲得一些見解，LVEF本身并不直接代表心室纖顫或纖顫的底物，它僅間接表明可能存在心律失常的底物(如缺血或心肌瘢痕)〔29〕。高達70%的SCD患者在心搏驟停前LVEF保留，并且不符合ICD預防指南中目前的LVEF標準〔30，31〕。因此，雖然目前的指南支持有臨床癥狀的LVEF降低的患者植入ICD，但由于敏感性和特異性較低，當前基于射血分數(shù)(EF)的指南確實導致了大量不必要的ICD植入。未來的研究應結(jié)合新的心律失常危險標志物的發(fā)現(xiàn)和驗證，以提高LVEF對NIDCM危險分層的價值。

4 心臟磁共振(CMR)標志物

CMR提供了LVEF和心室容積的可重復性評估，并通過使用釓對比劑，提供了心肌瘢痕形成的數(shù)據(jù)。磁共振延遲釓增強(LGE)技術(shù)利用了釓對比劑能在病變心肌細胞內(nèi)緩慢聚集、排空延遲的特點，由于正常心肌的細胞膜完整，故釓對比劑只能通過血管進入心肌細胞間隙; 而當心肌梗死后心肌細胞缺血壞死，細胞膜的完整性遭到破壞，細胞膜通透性升高，釓對比劑可以自由地進入心肌細胞內(nèi)部，并逐漸在細胞內(nèi)聚集，表現(xiàn)出延遲強化的特點。此外心肌纖維化時，在心肌瘢痕組織形成及心肌細胞間質(zhì)發(fā)生水腫的共同作用下，心肌細胞外間隙增寬，可以容納更多的釓對比劑，同時亦可表現(xiàn)出延遲強化特點〔32〕。其良好的空間分辨率及組織特異性在各種類型的心肌病變診斷方面具有較好優(yōu)勢〔33〕，因此LGE被認為是非侵入性評估心肌纖維化的金標準〔34〕。早期的薈萃分析已經(jīng)確認LGE是非缺血性心肌病(NICM)所致HF總死亡率和SCD的預測因子。Becker等〔35〕對LGE在HF和NICM患者中的預后效用進行了迄今為止最現(xiàn)代和最全面的評估，通過34項研究匯總4 554例患者數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，LGE的存在與心血管死亡率(OR：3.40)、VA事件(OR：4.52)及因HF再次住院(OR：2.66)有關(guān)。在缺血性心臟病中，心肌纖維化是VA的底物，瘢痕是正常心肌和纖維化組織之間的過渡點，導致慢傳導折返回路和“瘢痕相關(guān)”室速的產(chǎn)生。這一機制也可能有助于某些NIDCM患者的室性心動過速〔36〕。越來越多的證據(jù)表明，CMR通過LGE檢測到的心肌瘢痕對NIDCM患者有預后價值。Kim等〔37〕總結(jié)了15項研究的數(shù)據(jù)，涉及2 700多例患者，研究表明心肌瘢痕的全因死亡的風險提高2.5倍，重大心血管事件的風險提高3倍以上。心肌瘢痕與心律失常風險的相關(guān)性最強，在有瘢痕的NIDCM患者中，室性快速性心律失常和SCD的發(fā)生率增加了近5倍。心肌瘢痕在LGE的增強分布模式，包括心內(nèi)膜型、透壁型、中層型、心外膜型〔38〕，目前的研究顯示任何特定的瘢痕模式與其他模式相比，不良結(jié)局并沒有更強的相關(guān)性〔37〕。LGE出現(xiàn)在多達38%的DCM患者中〔39〕，從實用的觀點來看，這是進行有價值的風險分層測試的重要前提，可以將一大群低風險患者從一小群高風險患者中分離出來。盡管有這些廣泛的數(shù)據(jù)，但沒有隨機對照試驗(RCT)數(shù)據(jù)來證實這些發(fā)現(xiàn)對LGE的影響。其他問題包括LGE的方法學、量化和分析方面缺乏標準化及缺乏明顯的纖維化閾值(超過這個閾值心律失常的風險會升高)〔40〕。

5 遺傳標記

HF患者的SCD家族史與SCD事件相關(guān)〔41〕，超過1/4的NIDCM患者攜帶致病性基因突變。核纖層蛋白A/C(LMNA)基因同時編碼核膜的Lamin A和C蛋白，占遺傳性DCM病例的10%，200多個LMNA突變與DCM的發(fā)生有關(guān)，并伴有不同程度的骨骼肌受累〔42〕。

編碼巨型titin蛋白基因(TTN)的截斷突變被認為是最常見的致病突變，發(fā)生在25%的家族型DCM病例、18%的散發(fā)性病例和<1%的對照組中。Jansweijer等〔43〕研究顯示，與那些沒有發(fā)現(xiàn)TTN突變的患者相比，有TTN截斷突變的DCM患者疾病表型較輕，反向重建率較高。這表明與TTN相關(guān)的DCM可能是一種更可治療的形式。需要對SCD終點進行更大規(guī)模的研究。當前已有研究得出細絲蛋白全長非嵌合序列(FLNC)的截斷突變占DCM病例的4%，并與頻發(fā)VA有關(guān)(82%)，15%的FLNC突變患者發(fā)生過心搏驟停，平均年齡為(42±16)歲，平均LVEF為(39.6±12)%〔44〕。雖然需要更大的數(shù)據(jù)集和縱向隨訪，但初步數(shù)據(jù)表明，F(xiàn)LNC突變與VA事件顯著相關(guān)，突變?nèi)巳嚎赡苄枰紤]降低ICD植入的閾值。磷蛋白基因(PLN)的突變與致心律失常的DCM有關(guān)，其特征是低電壓心電復合波和頻發(fā)VA事件。最具特征性的PLN變異是R14del，與不攜帶PLN突變的DCM患者相比，攜帶R14del的DCM患者更有可能發(fā)生適當?shù)腎CD電轉(zhuǎn)復(47% vs 10%)和心臟移植(18% vs 2%)。R14del攜帶者也更有可能有<50歲的SCD家族史(36% vs 16%)，平均年齡為37.7歲〔45〕。

隨著測序的發(fā)展，識別導致疾病表型和攜帶不良心律失常風險的罕見變異是可以預見的?？紤]到DCM通常在死后診斷較晚，偶爾會在尸檢時被診斷，因此能夠進行早期診斷和風險分層的基因篩查是很有吸引力的?？傊?，為了更好地為決策提供信息，需要對DCM患者SCD的主要終點和特定的罕見變異進行大型縱向研究。

綜上，對NIDCM中SCD的風險分層是困難和復雜的。雖然SCD可以通過植入ICD來預防，但這些裝置也有自身風險。風險分層一直受到特發(fā)性DCM患者異質(zhì)性亞組的利用和靜態(tài)風險評估的阻礙，靜態(tài)風險評估的預測基于單個時間點，缺乏對病情進展(惡化或改善)時最佳藥物治療的考慮。目前的重點正轉(zhuǎn)向更好地研究NIDCM的潛在病因?qū)W，并開發(fā)多參數(shù)風險分層模型。