蘇賀 李志剛 王一堯 鮑熙

(海南省腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，海南 ?？?570312)

晚期肺癌患者死亡率高，臨床控制效果差，預(yù)后不佳〔1，2〕。既往化療是晚期肺癌的主要治療方法，其中化療藥物可以減輕患者腫瘤負荷并加快腫瘤細胞凋亡，從而達到減輕患者臨床癥狀〔3〕、延長患者生存的目的。但研究表明，這種傳統(tǒng)的化療方法對晚期肺癌患者的生存情況獲益仍不理想，且無進展生存時間仍處于較低水平〔4〕。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)靶向治療能靶向抑制酪氨酸激酶，抑制表皮生長因子上調(diào)，延緩并抑制腫瘤的侵襲或轉(zhuǎn)移，被證實對非小細胞肺癌有效〔5〕。腫瘤標志物檢測被證實具備監(jiān)測腫瘤疾病放、化療效果的價值，因其檢測具有簡便、創(chuàng)傷性低等優(yōu)勢，被患者及醫(yī)務(wù)工作者所接受〔6，7〕。本研究擬分析EGFR-TKI靶向治療對老年晚期肺癌患者腫瘤標志物及生存的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2017年1月至2019年12月海南省腫瘤醫(yī)院接受EGFR-TKI靶向治療的50例老年晚期肺癌患者為觀察組，同期接受傳統(tǒng)化療治療的50例老年晚期肺癌患者為對照組，全部資料已完成跟蹤隨訪。對照組男38例，女12例；年齡65～80歲，平均(69.48±2.44)歲；體重指數(shù)19.23～24.12 kg/m2，平均(22.55±1.10)kg/m2；TNM分期均為Ⅳ期；有吸煙史10例。觀察組男39例，女11例；年齡66～79歲，平均(69.52±2.32)歲；體重指數(shù)19.17～24.33 kg/m2，平均(22.54±1.12)kg/m2；TNM分期均為Ⅳ期；有吸煙史11例。兩組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2入選標準 納入標準：①經(jīng)過組織學(xué)或細胞學(xué)檢查，病理類型為肺腺癌；②觀察組基因檢測結(jié)果顯示存在EGFR基因突變(提示應(yīng)用?？颂婺嵝Ч?；③影像學(xué)檢查證實為晚期肺癌；④存在可測量病灶；⑤預(yù)計生存期超過3個月；⑥臨床資料與影像學(xué)資料均完整。排除標準：①合并嚴重的基礎(chǔ)疾??；②存在其他惡性腫瘤；③因靶向藥物引起的不良反應(yīng)停用靶向治療；④治療期間死亡。

1.3方法 對照組：給予傳統(tǒng)化療治療，第1天，培美曲賽(四川匯宇制藥，國藥準字H20173302)500 mg/m2加入100 ml 0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注大于10 min，順鉑注射液(廣東嶺南制藥，國藥準字H20183341)75 mg/m2加入500 ml 0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注，分3 d給藥，首次用藥在培美曲塞30 min之后。21 d為1個周期，周期間隔7 d，連續(xù)治療3個周期。如發(fā)生嚴重骨髓移植等不良反應(yīng)應(yīng)考慮是否減量或停藥，待穩(wěn)定后繼續(xù)實施該方案治療。觀察組：EGFR-TKI靶向治療。鹽酸?？颂婺崞?貝達藥業(yè)，國藥準字H20110061)口服，125 mg/次，3次/d，連續(xù)治療3個月后疾病不進展，繼續(xù)應(yīng)用。如發(fā)生嚴重骨髓移植等不良反應(yīng)應(yīng)考慮是否減量或停藥，待穩(wěn)定后繼續(xù)實施該方案治療。

1.4療效評價 以 《RECIST指南(1.1版)》〔8〕評估臨床療效，完全緩解(CR)：病灶完全消失，維持時間>1個月；部分緩解(PR)：腫瘤靶病灶直徑之和縮小程度≥30%，非靶病灶無進展，維持時間>1 個月；疾病穩(wěn)定(SD)：腫瘤靶病灶直徑之和縮小<30%，或增大<20%，非靶病灶無進展，維持時間>1 個月；疾病進展(PD)：出現(xiàn)新病灶或腫瘤靶病灶直徑之和≥20%，非靶病灶進展?？偪刂坡?完全緩解率+部分緩解。

1.5評價指標 ①腫瘤標志物：應(yīng)用自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(廠家：貝克曼庫爾特，型號：DXI800型)與配套試劑，以電化學(xué)發(fā)光法檢測癌胚抗原(CEA)、細胞角質(zhì)蛋白19片段抗原(CYFRA)21-1、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)。CEA參考范圍<7 μg/ml；CYFRA21-1參考范圍<3.3 ng/ml；NSE參考范圍<16.3 ng/ml。②統(tǒng)計生存率與生存時間。③統(tǒng)計不良反應(yīng)〔9〕包括骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能異常、骨髓抑制(白細胞、中性粒細胞、血小板、血紅蛋白的變化都很重要)、皮疹的發(fā)生情況。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS24.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗、秩和檢驗及Kaplan-Meier檢驗。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 兩組臨床療效、總控制率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較〔n(%),n=50〕

2.2兩組治療前后腫瘤標志物水平比較 治療前，兩組腫瘤標志物CEA、CYFRA21-1、NSE水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后腫瘤標志物水平比較

2.3兩組生存時間比較 隨訪結(jié)束，觀察組生存率〔52.00%(26/50)〕高于對照組〔32.00%(16/50)〕，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.105，P=0.043)；觀察組生存時間〔(11.06±0.21)個月〕長于對照組〔(9.42±0.42)個月〕，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=16.568，P=0.000)。見圖1。

圖1 兩組生存函數(shù)曲線圖

2.4兩組不良反應(yīng)比較 兩組皮疹發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；觀察組骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能異常、白細胞下降發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)情況比較〔n(%),n=50〕

3 討 論

化療是晚期惡性腫瘤傳統(tǒng)治療手段，目的是幫助患者改善癥狀并延長其生存時間。培美曲賽、順鉑等均是常見的靜脈化療藥物，其使用對延緩患者病情發(fā)展有積極意義。但對于病情嚴重的晚期肺癌患者而言，尤其是老年患者，常規(guī)培美曲賽+順鉑等化療方案的使用在改善其總體生存情況方面獲益不佳，耐受困難，常需要減量，延遲治療，患者病情進展風(fēng)險仍居高不下，生存率依然處于較低水平〔10，11〕。

靶向治療是近十幾年逐漸被臨床重視并應(yīng)用的一種新治療手段，被證實對晚期肺癌治療具有重要意義。EGFR-TKI目前已廣泛用于非小細胞肺癌等疾病的臨床治療，其作用機制特殊，不同于化療，相較于傳統(tǒng)化療，EGFR-TKI治療肺癌療效顯著〔12〕。將EGFR-TKI用于肺癌治療，藥物能夠通過靶向抑制信號通路上EGFR的激活，來減少癌癥細胞增殖、分化、轉(zhuǎn)錄等發(fā)展進程〔13〕；此外，EGFR-TKI靶向治療還能通過阻斷EGFR，降低絲裂原激活蛋白激酶水平，抑制肺癌細胞內(nèi)EGFR信號通路的激活，從而阻滯肺癌細胞的增殖或轉(zhuǎn)移；其次，EGFR-TKI靶向治療還能通過降低腫瘤細胞內(nèi)蛋白激酶B表達，減少肺癌細胞浸潤或轉(zhuǎn)移的風(fēng)險〔14～16〕。本研究結(jié)果提示EGFR-TKI靶向治療可保證老年晚期肺癌患者臨床療效。CEA、CYFRA21-1、NSE均是主要的腫瘤標志物，其水平隨腫瘤患者病情的進展發(fā)生變化，在臨床上主要用于腫瘤治療效果、轉(zhuǎn)移、死亡等風(fēng)險預(yù)測〔17〕。本研究結(jié)果提示靶向治療對患者腫瘤標志物影響好，究其原因：EGFR-TKI具有減緩肺癌細胞DNA復(fù)制速度、抑制肺癌細胞增殖的作用，能夠減少腫瘤相關(guān)抗原的釋放，因而在EGFR-TKI作用下，CEA、CYFRA21-1、NSE水平均降低。本研究結(jié)果還提示EGFR-TKI靶向治療可延長老年晚期肺癌患者生存時間，增加其生存率；關(guān)于EGFR-TKI靶向治療肺癌的安全性，Yoshizumi等〔18〕對EGFR-TKI靶向治療肺癌的可行性進行分析，發(fā)現(xiàn)在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合EGFR-TKI誘導(dǎo)治療的完成率較高，治療效果較好，且患者腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生較輕，提示藥物的安全性高，本研究結(jié)果與之相符。本研究有一定局限，如隨訪時間短、納入樣本量少、化療組未聯(lián)合抗血管生成靶向藥等，故關(guān)于EGFR-TKI靶向治療在老年患者中應(yīng)用的安全性及遠期生存情況還需要在未來進一步行大量的大樣本、長時間的研究進一步分析。

綜上，老年晚期肺癌患者應(yīng)用EGFR-TKI靶向治療可保證臨床療效，改善腫瘤標志物水平，延長患者生存時間及提升患者生存率，且其安全性較高，患者不良反應(yīng)低。