董南

(營口市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，遼寧 營口 115000)

乳腺癌是危害我國女性健康及生命的主要惡性腫瘤類型，在女性惡性腫瘤中發(fā)病率最高。我國近年來的流行病學(xué)統(tǒng)計研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌女性患者的人數(shù)超過26萬，在女性惡性腫瘤中的占位比約15%〔1〕。乳腺癌具有較高的發(fā)病率與病死率，在罹患乳腺癌的患者中近30%表現(xiàn)出人類表皮生長因子受體(HER)-2基因過度擴大增殖的情況，而具有HER-2陽性的乳腺癌患者往往具有病情嚴(yán)重、臨床預(yù)后不佳的特點〔2〕。吡咯替尼是我國新上市的惡性腫瘤靶向藥物，能夠面向HER-1、HER-2、HER-4 3個靶點發(fā)揮不可逆的酪氨酸激酶抑制功效。研究證實，吡咯替尼對HER-2陽性晚期乳腺癌有明顯的積極作用，可以有效延長患者的生存期。本文針對HER-2陽性的乳腺癌亞型，通過是否在化療中聯(lián)合吡咯替尼進行前瞻性對照研究，探討吡咯替尼靶向治療老年HER-2陽性乳腺癌的有效性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年10月至2019年8月營口市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科住院治療的晚期乳腺癌患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)選擇《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范(2013年版)》的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)〔3〕，存在明顯的乳腺腫塊、乳頭溢液、皮膚結(jié)節(jié)、乳頭及乳暈異常等臨床表現(xiàn)，經(jīng)X射線、超聲、PET-CT及磁共振成像(MRI)等影像學(xué)檢查提示為乳腺癌，最終經(jīng)穿刺取樣組織病理學(xué)診斷確診。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者經(jīng)病理學(xué)檢查確診為乳腺癌；②通過免疫組化檢驗或熒光原位雜交(FISH)檢驗確定HER-2過度表達，檢測結(jié)果為陽性；③以惡性腫瘤TNM分期標(biāo)準(zhǔn)進行分期，在Ⅱb～Ⅲb；④年齡60～80歲；⑤研究上報營口市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會并獲得批準(zhǔn)，批準(zhǔn)文號為YK20180237；⑥所有患者及家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①未明確為HER-2陽性而選擇吡咯替尼靶向治療者；②出現(xiàn)病情惡化而必須調(diào)整治療策略者；③合并重要組織器官存在嚴(yán)重感染者；④合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤者；⑤存在精神系統(tǒng)功能性障礙而無法配合臨床治療者；⑥臨床資料不全者；⑦由于各種問題無法完成臨床治療方案者。共入組患者68例，以隨機數(shù)字表法平均分為觀察組和對照組各34例。觀察組年齡62～78歲，平均(66.17±9.39)歲；乳腺腫瘤TNM分期：Ⅱb期23例，Ⅲa期9例，Ⅲb期2例；孕激素受體(PR)或雌激素受體(ER)陽性且HER-2陽性21例，PR或ER陰性而HER-2為陽性10例，原發(fā)腫瘤灶PR、ER、HER-2陽性而轉(zhuǎn)移灶PR陰性、ER陰性、HER-2陽性3例。對照組年齡61～79歲，平均(65.22±8.87)歲；乳腺腫瘤TNM分期：Ⅱb期22例，Ⅲa期9例，Ⅲb期3例；PR或ER陽性且HER-2陽性22例，PR或ER陰性而HER-2為陽性11例，原發(fā)腫瘤灶PR、ER、HER-2陽性而轉(zhuǎn)移灶PR陰性、ER陰性、HER-2陽性1例。兩組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法 對照組選擇多西他賽化療聯(lián)合曲妥珠單抗治療方案，多西他賽注射液(生產(chǎn)廠家為揚子江藥業(yè)集團有限公司，批準(zhǔn)文號為國藥準(zhǔn)字H20093850，規(guī)格為每支20 mg)劑量選擇75 mg/m2，與濃度為0.9%的250 ml氯化鈉溶液充分混合后靜脈滴注，在24 h內(nèi)完成輸注，每3 w給藥1次，以4 w為1個療程；曲妥珠單抗(生產(chǎn)廠家為美國Genentech公司，批準(zhǔn)文號為國藥準(zhǔn)字J20110020，規(guī)格為每瓶440 mg)首次治療的劑量選擇每千克體重8 mg，與濃度為0.9%的氯化鈉注射液充分混合后靜脈滴注，維持劑量為每千克體重8 mg，每4 w給藥1次，以4 w為1個療程。持續(xù)治療4個療程后進行療效評價。

觀察組在多西他賽化療的基礎(chǔ)上增加吡咯替尼靶向治療，多西他賽治療方案與對照組相同。馬來酸吡咯替尼(生產(chǎn)廠家為江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號為國藥準(zhǔn)字H20180012，規(guī)格為每片160 mg)劑量選擇320 mg，1次/d，餐后30 min內(nèi)服藥，持續(xù)治療4 w為1個療程，持續(xù)治療4個療程后進行療效評價。

1.3觀察指標(biāo) 兩組入院時及療程結(jié)束后進行CT、MRI影像學(xué)檢查，測量實體溜的最大徑，以此為依據(jù)進行療效判定。在患者入院第2天及療程結(jié)束第2天采集清晨外周空腹靜脈血，檢測癌胚抗原(CEA)、糖類抗原(CA)153、組織多肽特異抗原(TPS)、T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+)。其中CEA、CA153、TPS檢測方法選擇電化學(xué)發(fā)光免疫法，CD3+、CD4+、CD8+選擇流式細胞儀檢測。

1.4臨床療效標(biāo)準(zhǔn) 在持續(xù)4個療程后進行療效評價，選擇美國癌癥研究所的實體瘤臨床療效標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)〔4〕，將療效分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定及進展，以完全緩解率與部分緩解率之和為臨床緩解率，以完全緩解率、部分緩解率及穩(wěn)定率之和為總有效率。

1.5統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS18.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 觀察組完全緩解率與臨床緩解率明顯高于對照組(P<0.05)，兩組治療總有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組持續(xù)治療4個療程后實體瘤療效對比〔n(%),n=34〕

2.2兩組血清腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)比較 兩組治療前血清CEA、CA153、TPS水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后均明顯降低(均P<0.05)，且觀察組均明顯低于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)比較

2.3兩組治療前后血清免疫指標(biāo)臨床療效比較 兩組治療前血清CD3+、CD4+、CD8+差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組CD3+均明顯升高，觀察組CD4+明顯升高(P<0.05)，且觀察組CD3+、CD4+明顯高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后血清免疫功能指標(biāo)比較

2.4兩組不良反應(yīng)比較 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對比〔n(%),n=34〕

3 討 論

乳腺癌是女性惡性腫瘤中發(fā)病率最高的類型，也是女性死亡的最常見原因之一。而HER-2陽性的乳腺惡性腫瘤患者病情較為嚴(yán)重，進展較快，同時臨床預(yù)后較差。在靶向治療成為當(dāng)前乳腺惡性腫瘤治療的重點研究區(qū)域后，針對HER-2陽性患者的靶向治療已成為臨床中的熱點。當(dāng)前的腫瘤內(nèi)科乳腺癌一線治療中，化療仍是無法替代的主要方式，結(jié)合靶向藥物則是緩解病情、延長生存期的有效方法〔5〕。臨床研究證實，化療聯(lián)合曲妥珠單抗對HER-2陽性乳腺癌患者有良好的治療效果〔6～8〕。Anne等〔9〕、Duco Marissa等〔10〕研究為曲妥珠單抗靶向治療HER-2陽性乳腺癌的有效性提供了證明。而我國針對曲妥珠單抗聯(lián)合化療的臨床循證依據(jù)也較為豐富，因此曲妥珠單抗對HER-2陽性乳腺癌的臨床效果已得到廣泛認(rèn)可。吡咯替尼是2018年獲得國家批準(zhǔn)的新型惡性腫瘤靶向藥物，對HER-1、HER-2、HER-4靶點均有明顯抑制作用。而國內(nèi)針對吡咯替尼靶向治療惡性腫瘤的臨床研究較少，在針對老年患者研究方面還處于空白階段。本研究提示吡咯替尼可能相比曲妥珠單抗具有更強的HER-2陽性靶向治療效果。

血清腫瘤標(biāo)志物是惡性腫瘤臨床診斷中的關(guān)鍵指標(biāo)，由于操作難度較低有可重復(fù)性較高的優(yōu)勢，能夠為惡性腫瘤診斷及預(yù)后判定提供準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)支持。CEA是酸性糖蛋白中的一種人類胚胎抗原，主要由結(jié)腸腺惡性腫瘤及胚胎組織中分離提取的抗原，是乳腺惡性腫瘤中的敏感性指標(biāo)，對于定性診斷、病情預(yù)測及療效判定都有較高的臨床價值。CA153是乳腺惡性腫瘤特異指標(biāo)中最重要的，超過50%的乳腺惡性腫瘤患者血清CA153異常升高〔11〕。同時CA153的血清水平改變與臨床療效有直接的關(guān)系，是作為診斷、復(fù)發(fā)監(jiān)測、療效評價的核心指標(biāo)。TPS是與乳腺惡性腫瘤有密切相關(guān)性的血清指標(biāo)，雖然并非乳腺癌臨床指標(biāo)中的特異性指標(biāo)，但可以作為惡性腫瘤疾病進展情況的重要輔助指標(biāo)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)吡咯替尼聯(lián)合化療相比曲妥珠單抗聯(lián)合化療患者的血清腫瘤標(biāo)志物降低更為明顯，持續(xù)治療4個療程后血清CEA、CA153、TPS降低均更加明顯。這一結(jié)果為吡咯替尼治療HER-2陽性晚期乳腺癌的良好療效提供了支持，與實體瘤療效的結(jié)果一致，表明吡咯替尼在改善臨床療效及預(yù)后方面具有明顯優(yōu)勢。

T淋巴細胞是反映機體免疫系統(tǒng)活性的細胞，而T淋巴細胞亞群則是機體細胞免疫功能的關(guān)鍵性指標(biāo)，對惡性腫瘤、自身免疫系統(tǒng)疾病、血液疾病等都有良好的輔助診斷效果。而與HER-2陽性惡性腫瘤治療相關(guān)的免疫機制中，適應(yīng)性免疫系統(tǒng)應(yīng)答系統(tǒng)針對HER-2陽性的特異性T細胞活化。在靶向治療藥物與HER-2結(jié)合，同時在細胞表面的位置將腫瘤抗原降解及內(nèi)化，之后腫瘤細胞及抗原會進行運輸加工及呈遞〔12〕。而分子匹配的特異性淋巴細胞抗原在呈遞后，會引發(fā)特異性免疫應(yīng)答，促進細胞毒性T淋巴細胞亞群中輔助細胞的增殖，包括CD4+及CD8+。本研究結(jié)果表明曲妥珠單抗對于促進乳腺癌抗原呈遞及T細胞趨化有一定作用。而吡咯替尼聯(lián)合化療患者的CD3+與CD4+減少均明顯優(yōu)于曲妥珠單抗，提示吡咯替尼在惡性腫瘤免疫應(yīng)答抑制方面有明顯的作用，且優(yōu)于曲妥珠單抗，在細胞免疫功能改善方面的優(yōu)勢可以肯定。

綜上，吡咯替尼在HER-2陽性晚期乳腺癌老年患者治療中的效果較為顯著，能夠控制晚期惡性腫瘤細胞的增殖，降低機體中惡性腫瘤標(biāo)志物水平，提高機體細胞免疫功能，同時不良反應(yīng)較少，符合臨床實踐的要求且可以減少對老年患者治療耐受性的影響。由于研究時間的限制，本研究缺少了生存期等指標(biāo)的支持，同時樣本量較低、范圍較小也對臨床研究的普適性產(chǎn)生了一定影響，需要在后期的臨床研究中不斷完善。而吡咯替尼作為新上市的HER-2陽性惡性腫瘤靶向藥物，需要更多的臨床研究提供循證支持，在后續(xù)的研究中要不斷完善研究方法，以更加嚴(yán)謹(jǐn)、準(zhǔn)確的研究報告為延長患者生命、緩解痛苦提供幫助。