吳蘇豫 李江雁 趙建林 周艷紅 隨華

(新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南 新鄉(xiāng) 453000)

非酒精性脂肪肝(NAFLD)是一種肝實質(zhì)細(xì)胞發(fā)生脂質(zhì)貯積及脂肪變性的臨床病理綜合征，其發(fā)病率逐年增加。2型糖尿病(T2DM)與肥胖是NAFLD的重要危險因素，同時胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等多種因素均參與NAFLD形成〔1，2〕。利拉魯肽是人胰高血糖素樣肽-1類似物，可以改善T2DM合并NAFLD患者的體重指數(shù)(BMI)、胰島素抵抗及脂肪沉積。有氧間歇訓(xùn)練(AIT)是新興的運動訓(xùn)練方式，對心血管疾病及肥胖疾病具有明顯效果〔3，4〕。本研究擬分析AIT結(jié)合利拉魯肽對老年T2DM合并NAFLD患者肝臟脂肪沉積及抗氧能力的效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院2017年12月至2019年12月收治的老年T2DM合并NAFLD患者104例，均符合《非酒精性脂肪性肝病診療指南》中脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)〔5〕與《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》〔6〕中T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合T2DM、NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)且經(jīng)二甲雙胍治療后血糖仍舊控制不佳者；②年齡60～70歲；③BMI≥28 kg/m2；④二甲雙胍治療時間超過2個月；⑤糖化血紅蛋白(HbA1c)水平維持在7.5%～10.0%。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重肝腎功能障礙者；②由酒精、藥物及庫欣綜合征所引起的肝脂肪疾??；③含有糖尿病急性并發(fā)癥者；④有嚴(yán)重感染，惡性腫瘤，心、腦、腎及內(nèi)分泌疾病者；⑤近3個月有服用過減肥藥物史者；⑥精神病者。采用數(shù)字隨機表法分為對照組與觀察組各52例。對照組男27例，女25例；年齡60～70歲，平均(65.41±3.75)歲；BMI 28～31 kg/m2，平均(29.14±1.11)kg/m2；T2DM病程0.5～10.0年，平均(2.42±0.31)年；NAFLD病程0.5～8.0年，平均(2.12±0.23)年。觀察組男29例，女23例；年齡60～70歲，平均(65.41±3.42)歲；BMI 28～31 kg/m2，平均(29.20±1.03)kg/m2；T2DM病程0.5～10.0年，平均(2.52±0.28)年；NAFLD病程0.5～8.0年，平均(2.23±0.18)年。兩組均自愿簽署知情同意書，兩組性別比例、年齡、BMI及病程差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2治療方法 兩組均進(jìn)行血糖、血壓等常規(guī)治療，包括二甲雙胍血糖藥物治療。對照組采用利拉魯肽注射液(諾和諾德制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20160037)治療，開始治療前2 w藥物劑量為0.6 mg/d，隨后根據(jù)患者個人情況將藥用劑量調(diào)節(jié)至1.2～1.8 mg/d，但每日劑量不能超過1.8 mg。觀察組在對照組基礎(chǔ)上進(jìn)行AIT方案為：熱身運動10 min；85%～90%最大攝氧量(VO2max)強度運動4次，7 min/次；50%～60%VO2max強度運動4次，3 min/次；放松10 min；每周AIT 5 d，共訓(xùn)練8 w。

1.3觀察指標(biāo) 比較兩組患者治療后空腹血糖(FPG)、HbA1c、空腹胰島素(FINS)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)；抽取患者清晨6～7點空腹靜脈血以制備血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測丙二醛(MDA)、腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-6、超氧化物歧化酶(SOD)及肝功能指標(biāo)血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)，所用ELISA試劑盒購于上海易利生物科技有限公司。檢測各組治療后脂肪受控衰減參數(shù)(CAP)及肝臟硬度(LSM)情況。

1.4隨訪 患者自病理確診之日起開始門診復(fù)查或電話隨訪，治療后半年內(nèi)每1個月門診復(fù)查1次，1年內(nèi)半年復(fù)查1次，以后至少每年復(fù)查1次，隨訪截至2018年9月，共隨訪7～19個月，平均隨訪(11.01±2.37)個月。隨訪記錄患者血糖水平及肝功能情況等。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS20.0軟件進(jìn)行t檢驗、Mann-WhitneyU檢驗。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前后血糖及胰島素水平比較 觀察組治療后HbA1c、FPG及HOMA-IR水平低于對照組，而FINS含量高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后HbA1c、FPG及胰島素水平比較

2.2兩組治療前后血脂水平比較 觀察組治療后TC、TG、LDL-C含量均低于對照組，而HDL-C含量高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后血脂水平比較

2.3兩組治療前后血清ALT、AST、ALP水平比較 觀察組治療后ALT、AST、ALP水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后血清ALT、AST、ALP水平比較

2.4兩組治療前后氧化應(yīng)激及炎癥因子水平比較 觀察組治療后MDA、IL-6及TNF-α水平顯著低于對照組(P<0.05)，而SOD水平顯著高于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后氧化應(yīng)激及炎癥因子水平比較

2.5兩組治療前后肝臟脂肪沉積情況比較 觀察組治療后CAP和LSM水平分別為(201.33±21.67)dB/m和(5.63±2.03)kPa，均低于對照組〔(249.86±20.69)dB/m和(8.79±2.41)kPa〕,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

肥胖、飲食不調(diào)、內(nèi)分泌疾病等因素均會促使NAFLD發(fā)生，最終會向肝纖維化、肝硬化的方向發(fā)展〔7〕。本研究結(jié)果顯示AIT結(jié)合利拉魯肽治療可以顯著降低老年T2DM合并NAFLD患者體內(nèi)過高的FPG、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C、HbA1c水平。HOMA-RI、BMI、TG是T2DM合并NAFLD患者發(fā)病的主要危險因素，且與T2DM合并NAFLD發(fā)生發(fā)展具有一定作用〔8〕，利拉魯肽可以降低T2DM患者血糖血脂水平及HOMA-IR能力〔9,10〕，且運動訓(xùn)練可以改善T2DM患者的糖脂代謝狀況，本文結(jié)果與前人研究結(jié)果基本一致，提示可能是利拉魯肽作用胰島β細(xì)胞來促進(jìn)胰島素分泌并加速胰島細(xì)胞增殖、分化，從而調(diào)節(jié)血糖水平，AIT增加機體VO2max以提高脂肪代謝、加速血糖消耗，最終降低血糖血脂水平。

T2DM合并NAFLD患者體內(nèi)的脂代謝紊亂對肝臟的功能也會造成損傷，ALT、AST、ALP是診斷肝臟損傷程度指標(biāo)〔11〕。本研究結(jié)果提示，AIT結(jié)合利拉魯肽可以改善T2DM合并NAFLD患者的肝損傷。利拉魯肽可以減低糖尿病大鼠肝臟脂肪病變程度〔12，13〕，AIT可以降低代謝綜合征患者體脂含量及代謝水平〔14，15〕，本研究結(jié)果與其一致，提示利拉魯肽可能通過提高T2DM患者肝酶活性，AIT加速脂肪代謝來減輕肝臟脂肪代謝負(fù)荷以提高肝功能。氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)也參與NAFLD發(fā)生與發(fā)展，本文結(jié)果顯示AIT結(jié)合利拉魯肽治療后，T2DM合并NAFLD患者IL-6、TNF-α、MDA水平顯著降低，SOD活性明顯升高。SOD、MDA均是氧化應(yīng)激的標(biāo)志物，IL-6、TNF-α是炎癥反應(yīng)中的重要因子〔16〕，提示可能是AIT結(jié)合利拉魯肽治療降低患者體內(nèi)血糖血脂水平，使機體的氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)減弱，導(dǎo)致血清炎癥因子水平降低，抗氧能力增加。

綜上，AIT結(jié)合利拉魯肽治療可以降低老年T2DM合并NAFLD患者HOMA-IR、血糖血脂水平來減少機體氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，提高機體抗氧能力，減輕肝臟脂肪沉積，改善肝功能狀態(tài)。本研究結(jié)果僅基于臨床研究，對其中AIT與利拉魯肽對肝功能影響的分子機制還需進(jìn)一步研究。