王杰 張李芳 陳婧媛 陳彪 李永新*

1首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，耳鼻咽喉頭頸科學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（首都醫(yī)科大學(xué)）(北京100730)2北京市人工聽(tīng)覺(jué)工程技術(shù)研究中心(北京 100730)

聽(tīng)神經(jīng)病譜系障礙（Auditory Neuropathy Spectrum Disorder，ANSD）亦稱為聽(tīng)神經(jīng)?。ˋuditory Neuropathy,AN）、聽(tīng)覺(jué)同步不良（Auditory Dyssynchrony,AD），最早于1996年有Starr提出，并推測(cè)其為由于第Ⅷ對(duì)顱神經(jīng)受損而引起一系列聽(tīng)功能障礙的癥狀[1]。并在2008年國(guó)際聽(tīng)神經(jīng)病診斷與干預(yù)大會(huì)指南中正式被命名為聽(tīng)神經(jīng)病譜系障礙[2]。目前研究結(jié)果顯示ANSD是一種外毛細(xì)胞功能正常，而內(nèi)毛細(xì)胞、聽(tīng)神經(jīng)突觸和（或）聽(tīng)神經(jīng)功能不良的疾病，具體聽(tīng)力學(xué)方面表現(xiàn)為聽(tīng)覺(jué)腦干誘發(fā)電位（Auditory Brainstem Response，ABR）無(wú)反應(yīng)或嚴(yán)重異常而耳聲發(fā)射（Otoacoustic Emissions，OAEs）和（或）耳蝸微音電位（Cochlear Microphonic，CM）可引出。甚至，有研究認(rèn)為，對(duì)于OTOF突變所導(dǎo)致的聽(tīng)神經(jīng)病患者，其耳蝸電圖可存在特殊波形[3]。臨床特征主要體現(xiàn)為患者能聽(tīng)到聲音卻不能理解它的意思，其聽(tīng)覺(jué)時(shí)域信息神經(jīng)編碼功能減弱，以及言語(yǔ)識(shí)別能力下降，表現(xiàn)出言語(yǔ)識(shí)別率與純音聽(tīng)閾不成比例的下降[4-7]。

對(duì)于ANSD患者，目前其主要的治療手段為配戴助聽(tīng)器以及人工耳蝸植入手術(shù)，兩者均能對(duì)部分患者起到一定的提高聽(tīng)覺(jué)以及言語(yǔ)識(shí)別率的作用[8,9]。研究結(jié)果顯示OTOF基因陽(yáng)性患兒主要表現(xiàn)為突觸及突觸前病變，CI植入效果較好[10]。在ANSD病例中，OTOF基因突變是導(dǎo)致遺傳性聽(tīng)神經(jīng)病的主要原因[11]，其余病例的CI植入尚需探索。此外，雖然，有學(xué)者認(rèn)為86%的ANSD患兒行CI后聽(tīng)覺(jué)言語(yǔ)能力康復(fù)效果好[5]。但臨床上患兒家長(zhǎng)及醫(yī)生面對(duì)特定病例是否決定CI植入尚需更多參考資料，以便建立較合理的期望值。

本研究旨在回顧性研究ANSD病例植入CI患者的術(shù)前聽(tīng)力學(xué)特征以及術(shù)后遠(yuǎn)期聽(tīng)力康復(fù)效果，為臨床進(jìn)一步開(kāi)展該項(xiàng)工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

46例2005 年-2018年經(jīng)我中心診斷為ANSD并行人工耳蝸植入術(shù)的患者，其中男性22例（47.82%）,女性24例（52.17%）,年齡為0-36歲，平均植入年齡3.38歲。符合以下條件的患者診斷為ANSD：1）畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射（DPOAE）存在和或記錄到耳蝸微音電位（CM）；2）ABR未引出或嚴(yán)重異常。其中12例規(guī)律隨訪至術(shù)后3年的患兒（平均植入月齡為24.67月，標(biāo)準(zhǔn)差為23.25月）依據(jù)DPOAE、CM是否引出分為2組，組1：即DP+組，DPOAE可引出，共7耳；組2：即DP-組，DPOAE未引出但CM可記錄到，共5耳。

對(duì)照組為45例發(fā)育結(jié)構(gòu)正常且患有極重度感音神經(jīng)性聽(tīng)力下降、植入月齡在10～64月（平均植入月齡為30.19月，標(biāo)準(zhǔn)差為14.91月，其分布經(jīng)非參數(shù)檢驗(yàn)曼-惠特尼U檢驗(yàn)與上述ANSD組患兒月齡無(wú)明顯差異）的患兒。

1.2 測(cè)試方法

1.2.1 術(shù)前檢查

所有患兒術(shù)前由同一組測(cè)試者在本底噪聲≤30 dB(A)的隔聲室內(nèi)進(jìn)行全部聽(tīng)力測(cè)試，包括多頻穩(wěn)態(tài)，聽(tīng)性腦干反應(yīng)（auditory brain stem response，ABR）閾值及潛伏期，40Hz聽(tīng)覺(jué)相關(guān)電位，聲導(dǎo)抗檢查，畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射，耳蝸微音電位及顳骨CT和內(nèi)耳MRI影像學(xué)檢查。

畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射：患兒在經(jīng)過(guò)水合氯醛鎮(zhèn)靜后，于睡眠狀態(tài)進(jìn)行測(cè)試。測(cè)試儀器采用美國(guó)INTELLIGENT HEARING設(shè)備的SMART EP組件，通過(guò)給予兩個(gè)初始信號(hào)強(qiáng)度為70 dB SPL，頻率比為1.22（即Ll=L2=70 dB SPL，f2／f1=1.22）的純音，測(cè)試信號(hào)頻率范圍為于0.7～6 kHz，每個(gè)測(cè)試頻率結(jié)果疊加24次。當(dāng)2000、3000、4000 Hz 3個(gè)頻率的信噪比≥3 dB且超出其1倍標(biāo)準(zhǔn)差時(shí)為記錄到DPOAE，反之則為未記錄到。

耳蝸微音電位：患兒在經(jīng)過(guò)水合氯醛鎮(zhèn)靜后，于睡眠狀態(tài)進(jìn)行測(cè)試。測(cè)試儀器采用美國(guó)INTELLIGENT HEARING設(shè)備，使用校準(zhǔn)后的標(biāo)插入式耳機(jī)（ER3A）經(jīng)耳道給聲刺激，當(dāng)80dB nHL未引出反應(yīng)或波形缺失時(shí)，則以100 dB nHL clicks用疏波、密波兩種方式進(jìn)行CM s檢測(cè)。如果在4 ms內(nèi)記錄到極性相反的波形且可通過(guò)捏管試驗(yàn)驗(yàn)證則判定為記錄到CM，反之則為未記錄到[12]。

1.2.2 術(shù)后開(kāi)機(jī)及隨訪

12例ANSD患兒及45例對(duì)照組患兒均在術(shù)后1個(gè)月于我科人工耳蝸中心由同一組經(jīng)過(guò)統(tǒng)一規(guī)范化操作的測(cè)試人員開(kāi)機(jī)，所有患兒開(kāi)機(jī)過(guò)程順利，均未出現(xiàn)不適表現(xiàn)。所有患兒均定期于我科耳蝸中心由同一組人員進(jìn)行耳蝸調(diào)試。對(duì)患兒術(shù)后進(jìn)行聽(tīng)覺(jué)行為分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)量表（categories of auditory performance，CAP）、言語(yǔ)可懂度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)量表（speech intelligibility rating，SIR）問(wèn)卷評(píng)估，評(píng)估時(shí)間為開(kāi)機(jī)后0個(gè)月、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月及1年、2年、3年。

2 結(jié)果

根據(jù)ANSD診斷標(biāo)準(zhǔn)，最終有46例患者入組，其中，男性22例，女性24例，年齡為0-36歲，平均年齡3.46歲。其中18例為單側(cè)發(fā)病，占39.13%。表1為其聽(tīng)力學(xué)檢查DPOAE、CM的基本情況。74耳均有DPOAE結(jié)果，其中36耳可記錄到有意義的DPOAE，38耳未記錄到，陽(yáng)性率48.65%；9耳CM未查，可記錄到重復(fù)的CM有61耳，4耳未記錄到，陽(yáng)性率93.85%。CM的引出率更高。

表1 ANSD患者DPOAE及CM引出情況Table 1 The situation of DPOAE and CM in ANSD patients

在所有患者中，7例患者影像學(xué)檢查結(jié)果異常，其中，3例為聽(tīng)神經(jīng)發(fā)育不良，1例為雙側(cè)前庭導(dǎo)水管擴(kuò)大，1例為Mondini畸形，余雙側(cè)外中內(nèi)耳均無(wú)明顯異常。46例患者中，術(shù)后規(guī)律隨訪且隨訪時(shí)間達(dá)一年以上者共有16例患者。但其中4例為單側(cè)ANSD患者，CI手術(shù)側(cè)為非ANSD側(cè)，故最終12例規(guī)律隨訪的ANSD患兒納入最終結(jié)果。故最終12例規(guī)律隨訪的ANSD患兒納入最終結(jié)果。這12例患者中，7例患者DPOAE可引出(其中3例患者CM未查，余均可記錄到CM），5例患者DPOAE不可引出但CM可記錄到。圖一顯示為12例患兒術(shù)后平均隨訪結(jié)果。從圖1可以看出對(duì)于12例患兒，其聽(tīng)覺(jué)能力評(píng)估問(wèn)卷CAP平均得分在開(kāi)機(jī)一年后增長(zhǎng)較一年內(nèi)緩慢。對(duì)于評(píng)價(jià)言語(yǔ)情況的問(wèn)卷SIR來(lái)說(shuō)，其平均得分在開(kāi)機(jī)后3個(gè)月內(nèi)無(wú)明顯增長(zhǎng)，在開(kāi)機(jī)后3個(gè)月到1年的時(shí)間增長(zhǎng)較多，而在1年以后其增長(zhǎng)速度逐年下降。如圖2和圖3所示，與結(jié)構(gòu)正常且不伴有ANSD的極重度感音神經(jīng)性聽(tīng)力下降兒童相比,其CAP和SIR問(wèn)卷長(zhǎng)期術(shù)后得分差異不明顯。而AP問(wèn)卷得分的差異較SIR問(wèn)卷得分的差異略大。

圖1 ANSD患兒CAP及SIR問(wèn)卷隨隨訪時(shí)間平均得分標(biāo)準(zhǔn)差Fig.1 The average score of CAP and SIR in ANSD patients(±s)

圖2 ANSD患兒及極重度SNHL患兒人工耳蝸植入術(shù)后CAP問(wèn)卷隨隨訪時(shí)間得分標(biāo)準(zhǔn)差Fig.2 The average score of CAP in ANSD patients and SNHL patients(±s)

圖3 ANSD患兒及極重度SNHL患兒人工耳蝸植入術(shù)后SIR問(wèn)卷隨隨訪時(shí)間平均得分標(biāo)準(zhǔn)差Fig.3 The average score of SIR in ANSD patients and SNHL patients(±s)

根據(jù)DPOAE是否引出，分為DP+組和DP-組，分別比較兩組的CAP和SIR的得分。如圖2和圖3所示，兩組差異并不明顯，同時(shí)在開(kāi)機(jī)三年的時(shí)候兩組的分?jǐn)?shù)達(dá)到了相近的水平。

圖4 DP+組與DP-組CAP問(wèn)卷平均得分標(biāo)準(zhǔn)差的比較Fig.4 The comparation of CAP scores in DP+group and DP-group(±s)

圖5 DP+組與DP-組SIR問(wèn)卷平均得分標(biāo)準(zhǔn)差的比較Fig.5 The comparation of SIR score in DP+group and DP-group(±s)

3 討論

本研究中，DPOAE在48.65%的耳被記錄到，但有一半以上ANSD耳中未引出，這可能于DPOAE的引出受中耳狀況的影響。因?yàn)樵谖从涗浀紻POAE的38耳中，226Hz聲導(dǎo)抗為B、C、正壓型共9耳。本文作者在行ANSD聽(tīng)力學(xué)特征的研究結(jié)果顯示：當(dāng)未引出DPOAE時(shí)，并不能說(shuō)明外毛細(xì)胞功能完全消失，可能是其部分功能受損，導(dǎo)致釋放的聲能降低，而不能被記錄到[13]。因此，本文中38耳未引出DPOAE，并不能說(shuō)明其不為聽(tīng)神經(jīng)病，可能是由外毛細(xì)胞功能部分受損或者中耳功能對(duì)其的影響等因素造成。而CM是產(chǎn)生于耳蝸毛細(xì)胞的極化和去極化過(guò)程中的電位,屬于神經(jīng)前反應(yīng)，從外耳道或頭皮可記錄到，主要由耳蝸外毛細(xì)胞的活動(dòng)引起，另外一部分可能是由內(nèi)毛細(xì)胞引起[14]。本研究中DPOAE引出率為48.65%，CM引出率為93.85%，這與Mo等學(xué)者的研究結(jié)果相似[15]。

此外，本研究結(jié)果中ANSD患兒人工耳蝸植入術(shù)后效果與同年齡段不伴有畸形的極重度感音神經(jīng)性聽(tīng)力下降患兒術(shù)后聽(tīng)力康復(fù)效果未見(jiàn)明顯差異，該結(jié)果與Breneman等人的研究一致[16]。其原因可能為樣本量過(guò)小，而對(duì)于突觸后病變對(duì)其的影響沒(méi)有表現(xiàn)出來(lái)。

本研究的12例患者中，4例患者在開(kāi)機(jī)3年后，CAP評(píng)分達(dá)滿分，可以和認(rèn)識(shí)的人打電話；2人在開(kāi)機(jī)3年后SIR達(dá)到滿分，即其口述的連貫言語(yǔ)可被所有聆聽(tīng)者聽(tīng)懂，即使是在日常語(yǔ)境中，患兒的言語(yǔ)也很容易被聆聽(tīng)者理解，取得了較好的效果。而這個(gè)結(jié)果較Liu等[17]報(bào)道的結(jié)果差（經(jīng)過(guò)10-84個(gè)月的隨訪，60%的患兒CAP問(wèn)卷最終達(dá)到滿分，90%SIR問(wèn)卷得分在3分以上）。該差異可能由于隨訪時(shí)間差異所致。本回顧性研究病例的平均隨訪時(shí)間為36個(gè)月，且平均約2歲（24.67月）時(shí)植入CI，隨訪時(shí)間最長(zhǎng)36個(gè)月，遠(yuǎn)較Liu等[17]報(bào)道的隨訪時(shí)間10-84個(gè)月明顯短。但本研究中仍然有2人在術(shù)后三年CAP評(píng)分達(dá)3分，另外3人術(shù)后3年SIR達(dá)3分，均達(dá)到了可鑒別環(huán)境聲、連貫的言語(yǔ)可被聆聽(tīng)者聽(tīng)懂，但需聆聽(tīng)者了解對(duì)話主題，同時(shí)集中注意力并結(jié)合唇讀，效果明顯差于達(dá)到滿分的患兒。就ANSD患兒術(shù)后CAP和SIR得分趨勢(shì)及分?jǐn)?shù)而言，雖然DPOAE未引出組和DPOAE引出組的結(jié)果基本相近，但由于樣本量較少，未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，只能初步推測(cè)ANSD患兒人工耳蝸術(shù)后長(zhǎng)期效果可能與DPOAE是否引出可能沒(méi)有相關(guān)性。因此，對(duì)于ANSD患兒人工耳蝸植入術(shù)后效果具有個(gè)體差異。這可能與基因型，病變位置為突觸前抑或突觸后等因素有關(guān)而與DPOAE是否引出可能無(wú)關(guān)。

本研究使用兩種問(wèn)卷通過(guò)對(duì)ANSD人工耳蝸術(shù)后患兒聽(tīng)覺(jué)能力和言語(yǔ)可懂度進(jìn)行評(píng)估來(lái)評(píng)價(jià)患兒的聽(tīng)覺(jué)言語(yǔ)康復(fù)效果?；純涸陂_(kāi)機(jī)一年內(nèi)聽(tīng)覺(jué)及言語(yǔ)能力均有顯著提高，而在1-3年時(shí)，其增長(zhǎng)較一年內(nèi)緩慢，提高程度較一年低。就個(gè)體而言，ANSD患兒人工耳蝸術(shù)后效果具有明顯的個(gè)體差異，其可能的原因與基因型、病變部位等有關(guān)，因此對(duì)于ANSD患兒需要建立合理的期望值。而本研究中ANSD患者與正常人工耳蝸術(shù)后患兒聽(tīng)覺(jué)言語(yǔ)發(fā)育趨勢(shì)基本一致，這可能因?yàn)锳NSD樣本量過(guò)小，對(duì)于突觸后病變對(duì)人工耳蝸植入術(shù)后效果的影響未能表現(xiàn)出來(lái)。后續(xù)研究應(yīng)該增加樣本量，并對(duì)于達(dá)到可進(jìn)行言語(yǔ)測(cè)試的患兒進(jìn)行言語(yǔ)測(cè)試來(lái)評(píng)估效果，并結(jié)合基因型來(lái)探討其術(shù)后效果的影響因素。