黃 祎 許國圣 楊浦娟 胡文艷 李 梅

重慶市中醫(yī)院肝病科 (重慶， 400021)

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)，目前亦稱原發(fā)性膽汁性肝硬化[1]，是一類自身免疫性肝病，好發(fā)于中年女性，主要病理學(xué)特點是小膽管漸進性肉芽腫性破壞與非化膿性炎癥，最終易發(fā)展為肝硬化與肝功能衰竭。目前臨床用藥為熊去氧膽酸(UDCA)和奧貝膽酸(OCA)[2]。但奧貝膽酸目前在國內(nèi)尚未上市，但UDCA的有效延緩疾病進展的比率大約為60%，仍有約40%的PBC患者病情不能得到有效緩解。部分患者仍未達到理想的治療效果。筆者學(xué)習(xí)當(dāng)代中醫(yī)名家對本病治療的經(jīng)驗,結(jié)合自身多年的臨床觀察和積累，在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)治療上加用自擬滋水涵木利膽中藥方治療PBC，采用前瞻性隨機對照臨床試驗評價滋水涵木利膽方聯(lián)合UDCA治療PBC的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象為2017年1月至2018年9月在重慶市中醫(yī)院肝病科門診就診的76例PBC患者，按隨機數(shù)字表法分為兩組，各38例。對照組患者男3例，女35例，平均年齡(59.5±7.9)歲；平均身高(155.5±5.1)cm；平均體重(51.5±7.2)kg。試驗組患者男5例，女33例；平均年齡(58.2±8.2)歲；平均身高(156.3±6.2)cm；平均體重(54.0±8.6)kg。兩組患者在性別、年齡、身高、體重等方面比較，差異無顯著性意義，P>0.05，具有可比性。

1.2 診斷標準 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診斷標準參照中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會制定的《原發(fā)性膽汁性肝硬化(又名原發(fā)性膽汁性膽管炎)診斷和治療共識2015年版》中的標準[3]。中醫(yī)學(xué)診斷標準參照中華中醫(yī)藥學(xué)會制定的《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南.西醫(yī)疾病部分2008年》中膽汁淤積性肝病的標準[4]和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的標準[5]。主癥：皮膚瘙癢、乏力、黃疸、脅痛。次癥：情志抑郁、口干、眼干、大便稀溏、納差、腹脹、失眠。舌脈象：舌質(zhì)紅,少苔或無苔,脈細數(shù)。具有主癥2項,次癥至少2項以上，舌脈象符合者即可確診。

1.3 納入與排除標準 納入標準：①滿足上述診斷標準；②血清中 ALP≥220 U/L、GGT≥100 U/L；③有良好的依從性，按時服藥，按規(guī)定時間復(fù)查者；④年齡在18歲到70歲之間的患者。⑤患者知情同意，自愿接受該項試驗。排除標準：①病毒性、藥物性、酒精性、血吸蟲性肝病者；②對所用藥物有過敏或不良反應(yīng)者；③同時在服用與本病有關(guān)的免疫調(diào)節(jié)劑，比如糖皮質(zhì)激素、甲氨喋定者；④合并有腫瘤、肝硬化失代償期嚴重并發(fā)癥者；⑤有嚴重心臟或腎、腦、肺及造血系統(tǒng)疾病者；⑥懷孕或哺乳期婦女。

1.4 治療方法 兩組患者均口服熊去氧膽酸膠囊(Losan Pharma GmbH生產(chǎn))，按15 mg/kg·d計算，250 mg/次，3次/d。試驗組患者加服滋水涵木利膽方顆粒劑，主要藥物：熟地、黃精、陳皮各10 g，秦艽、葛根、白芍、雞內(nèi)金各30 g,金錢草、徐長卿、山茱萸各15 g。本院中藥房提供免煎顆粒劑。1劑/d，用開水150～200 ml沖服，分3次飯后半個小時服。

治療周期為24周。每8周訪視1次。共訪視3次。

1.5 觀察指標 在治療前及每治療8周時檢測兩組患者肝功能、總膽固醇；在治療前和治療24周時檢測兩組患者免疫指標(IgM)以及肝纖維化指標(HA、LN、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原)；觀察患者癥狀體征變化，臨床癥狀體征按無、輕、中、重分別記0、1、2、3分。

1.6 療效評定 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]，生化指標評定參照Corpechot等提出的巴黎Ⅱ評定標準[6]。顯效：患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)或消失，癥狀評分下降≥原值的70%。各種生化指標恢復(fù)正常或明顯改善。有效：患者癥狀體征改善明顯，30%≤癥狀評分下降<70%，各生化指標均有一定改善。無效：患者癥狀體征改善不明顯，癥狀評分下降<30%，各生化指標改善不明顯或病情加重。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效 見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 [n，(%)]

2.2 兩組患者治療前后癥狀體征評分情況 見表2。

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀評分比較

2.3 兩組患者治療前及治療期間血清肝功能和膽固醇指標檢測結(jié)果 見表3。

表3 兩組患者治療前及治療期間肝功能和膽固醇指標檢測結(jié)果比較

2.4 兩組患者治療前后肝纖維化指標和免疫球蛋白IgM檢測結(jié)果 見表4。

表4 兩組患者治療前后肝纖維化和IgM指標結(jié)果比較

2.5 安全性分析 治療24周時，絕大部分患者的血、尿、大便常規(guī)及隱血檢測均呈陰性，腎功能正常，僅有少量患者出現(xiàn)無臨床意義的不適癥狀。整個治療過程兩組患者均無不良事件發(fā)生。

3 討論

筆者認為本病好發(fā)于圍絕經(jīng)期女性,《黃帝內(nèi)經(jīng).素問》：“女子七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也?！薄疤臁敝赶忍熘I精，“癸”屬水，其基本病機為，此年齡段的女性天癸竭，腎精大虧，機體陰陽失衡，當(dāng)感受外邪或內(nèi)傷勞倦或情志不暢時，則易耗傷陰液，導(dǎo)致水不涵木。又因肝之余氣積聚而成膽汁，《脈決刊誤.卷上》戴起宗說：“膽之精氣，則因肝之余氣溢入于膽，故(膽)藏在短葉內(nèi)，相并而居，內(nèi)藏精汁三合，其汁清凈?！备侮幉蛔悖粌H可致肝臟分泌膽汁的能力不足，也可影響肝主疏泄生理功能的發(fā)揮，導(dǎo)致膽道不利，膽汁的排泄受到影響，終致膽汁不循常道,肝膽絡(luò)脈阻滯。除此之外，也會影響脾的運化功能，因此部分患者可出現(xiàn)腹脹、泄瀉、便溏等癥狀。而肝腎陰虛，精血不足，不能濡養(yǎng)皮膚，水不涵木則木燥而生風(fēng)，風(fēng)動則癢。因此本病屬本虛標實，治療上在滋水涵木的基礎(chǔ)上，應(yīng)兼顧健脾利膽祛風(fēng)。本方中重用熟地滋陰補腎、益精填髓，為君藥；補腎必要養(yǎng)肝，以防子盜母氣，山茱萸酸溫，溫腎補肝，并能澀精，取“肝腎同源”之意；黃精補氣養(yǎng)陰益腎，亦為君藥；白芍味苦、酸，性微寒，歸肝、脾經(jīng)，該藥能平抑肝陽、養(yǎng)血收陰；葛根生津止渴，升陽止瀉，與白芍配伍，可制約白芍性寒，可除脾胃虛弱者泄瀉之弊；陳皮行氣健脾、調(diào)中開胃，防養(yǎng)陰血之藥致雍滯脾土；雞內(nèi)金健胃消食利膽，兼顧溫和化瘀；金錢草利膽退黃；徐長卿活血祛風(fēng)止癢；秦艽祛風(fēng)通絡(luò)；方中稍用風(fēng)藥之辛散香燥，可達到滋而不膩、熄風(fēng)止癢之功。全方補瀉結(jié)合，以補虛治本為主，利膽祛風(fēng)為輔，瀉不傷本，諸藥配合，共奏滋水涵木利膽祛風(fēng)之功。本研究結(jié)果顯示，不管是患者肝功能改善、肝纖維化各項指標水平下降，還是IgM水平降低，試驗組患者的療效均比對照組好。因此，筆者認為，滋水涵木利膽方聯(lián)合UDCA治療PBC對改善患者癥狀、保肝、改善膽汁淤積、抗肝纖維化、改善血脂代謝和調(diào)節(jié)免疫功能等方面明顯優(yōu)于單用UDCA。盡管本研究的有效率在國內(nèi)同等研究中不算最高[7-10]，但仔細分析發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)報道的中醫(yī)臨床有效率大多僅為中醫(yī)證候改善的有效率，而本研究統(tǒng)計的臨床有效率為患者中醫(yī)證候和生化指標的總體有效率，能為臨床提供更客觀的依據(jù)。

盡管該病的治療是亟需解決的難點，但該病的發(fā)病率整體不高，造成臨床很難在較短時間獲得較多樣本，這也是本研究耗時較長的原因，但為了讓中醫(yī)藥的特色與優(yōu)勢盡可能的完全凸顯，下一步將擴大樣本量，采用多中心臨床試驗，以便更加全面準確地評價中醫(yī)藥的療效。