朱以香 張燁

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）是肺癌最常見(jiàn)的病理類型，7.4%-10%的NSCLC患者初診合并腦轉(zhuǎn)移，30%-50%的患者病程中會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[1-5]。敏感基因的發(fā)現(xiàn)以及相應(yīng)的靶向藥物出現(xiàn)是近些年肺癌的重大進(jìn)展，NSCLC中最常見(jiàn)的敏感基因突變類型為表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）突變，占10%-40%[6,7]，其他相對(duì)常見(jiàn)的間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）及原癌基因-1受體酪氨酸激酶（c-rosoncogene 1-receptor tyrosine kinase,ROS1）擴(kuò)增/融合發(fā)生率較低，僅為3%-5%[8,9]。有研究報(bào)道了EGFR敏感突變的NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移的發(fā)病特征，但是缺乏對(duì)陰性患者的深入探索。目前，除外ALK等敏感基因外，大部分非EGFR敏感突變的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者無(wú)有效的治療藥物，整體預(yù)后較差。放療在腦轉(zhuǎn)移的治療具有重要作用。為了更好地認(rèn)識(shí)EGFR敏感突變陰性NSCLC腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，本文綜述了EGFR敏感突變陰性的NSCLC腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移的臨床特征以及全身藥物治療療效，并與EGFR敏感突變的NSCLC腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移的特征進(jìn)行對(duì)比，為腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移局部治療的介入時(shí)機(jī)以及局部治療技術(shù)選擇提供參考。

1 發(fā)病率

Hsu等[10]對(duì)2010年-2012年初治的422例IV期EGFR突變陰性非鱗NSCLC患者分析發(fā)現(xiàn)，初診腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為25.1%（106/422），與EGFR突變陽(yáng)性患者相近（30.6%,P=0.36），治療后1年和3年累積腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率分別為28.1%和28.2%，低于陽(yáng)性患者的39.0%（P=0.041）和39.2%（P=0.038）。Wang等[11]的研究結(jié)果與上述相似，在2005年-2013年的1,207例EGFR突變陰性晚期非鱗NSCLC患者中，初診腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為24.6%（297/1,207），1年和3年累積腦轉(zhuǎn)移率分別為29.7%和35.8%，亦低于陽(yáng)性患者的35.3%和46.2%（P=0.008）。Nishiyama等[12]也回顧性分析了2007年-2011年既往治療過(guò)的203例晚期EGFR突變陰性NSCLC患者，指出累積腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為28.6%（58/203）。略有不同的是，Baek等[13]分析2010年-2013年確診的259例晚期NSCLC，發(fā)現(xiàn)EGFR突變陰性患者的同時(shí)性腦轉(zhuǎn)移（14.5%vs27.4%,P＜0.009）和累積腦轉(zhuǎn)移（21.5%vs37.0%,P＜0.006）的發(fā)生率均低于EGFR突變陽(yáng)性患者。此外，Chen等[14]分析了2010年-2016年291例晚期NSCLC，發(fā)現(xiàn)EGFR和ALK均陰性的患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為16.5%（32/194），顯著低于ALK陽(yáng)性患者（26.5%,P=0.038）。整體而言，EGFR突變陰性NSCLC初診腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率與陽(yáng)性患者相似，但治療后累積腦轉(zhuǎn)移發(fā)病率較陽(yáng)性患者低。

2 發(fā)病時(shí)間

目前國(guó)際上根據(jù)腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的時(shí)間分為同時(shí)性和異時(shí)性腦轉(zhuǎn)移，從原發(fā)腫瘤確診至3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)的腦轉(zhuǎn)移定義為同時(shí)性腦轉(zhuǎn)移，3個(gè)月后定義為異時(shí)性腦轉(zhuǎn)移。張永芹等[15]研究顯示EGFR突變陰性患者從原發(fā)病灶確診到發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的平均時(shí)間為7個(gè)月，與EGFR突變陽(yáng)性患者類似（7個(gè)月vs9.6個(gè)月，P＞0.05）。Baek等[13]研究數(shù)據(jù)與上述結(jié)果相似，在186例EGFR突變陰性患者中，初診性腦轉(zhuǎn)移占14.5%（27/186），異時(shí)腦轉(zhuǎn)移占7.0%（13/186），其中異時(shí)腦轉(zhuǎn)移的出現(xiàn)時(shí)間為8.8個(gè)月。略有不同的是，Eichler等[16]報(bào)道的異時(shí)腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生時(shí)間較上述時(shí)間長(zhǎng)，EGFR突變陰性與陽(yáng)性患者初診到發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的時(shí)間分別為14個(gè)月和19個(gè)月（P=0.27）。

綜上，EGFR突變陰性患者從確診肺癌到發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的時(shí)間約為7個(gè)月-14個(gè)月，與陽(yáng)性患者無(wú)明顯差異。

3 發(fā)病部位

張永芹等[15]對(duì)27例EGFR突變陰性患者的腦轉(zhuǎn)移部位進(jìn)行了詳細(xì)描述，病灶位于幕上、幕下和幕上幕下同時(shí)累及者分別為59.3%（16/27）、3.7%（1/27）和33.3%（9/27），還有1例患者同時(shí)侵犯顱骨。累及幕上者，以頂葉（22.2%,6/27）和額葉（18.5%, 5/27）最為常見(jiàn)，顳葉和枕葉相對(duì)較少，未見(jiàn)腦實(shí)質(zhì)伴腦膜轉(zhuǎn)移者。Takano等[17]指出EGFR突變陰性患者最常見(jiàn)的腦轉(zhuǎn)移部位是額葉，之后依次為頂葉、小腦、枕葉和顳葉。并且腦轉(zhuǎn)移灶到大腦表面的平均距離為1.61 cm（范圍：1.52 cm-1.71 cm），大于EGFR外顯子21突變患者（1.24 cm，范圍：1.09 cm-1.39 cm）（P=0.000,1）。另外，Hsu等[18]的研究還發(fā)現(xiàn)EGFR突變陰性患者出現(xiàn)粟粒狀腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為1.7%，顯著低于EGFR突變陽(yáng)性患者（8.5%,P=0.035）。總體來(lái)說(shuō)，EGFR突變陰性NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移病灶多見(jiàn)于幕上，常發(fā)生于額葉和頂葉，到大腦表面的距離大于EGFR外顯子21突變患者。

4 發(fā)病數(shù)目

Eichler等[16]對(duì)52例EGFR突變陰性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)病灶數(shù)目進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移數(shù)量為1個(gè)、2個(gè)-3個(gè)、＞3個(gè)和不詳分別為35%（18/52）、35%（18/52）、29%（15/52）和2%（1/52）。Sekine等[19]發(fā)現(xiàn)EGFR突變陰性患者的中位腦轉(zhuǎn)移數(shù)量為3個(gè)（范圍：1個(gè)-38個(gè)），與EGFR外顯子19突變（中位數(shù)：5個(gè)，范圍：1個(gè)-100個(gè)）相比，EGFR突變陰性患者較少出現(xiàn)多發(fā)腦轉(zhuǎn)移（P=0.024）。Balasubramanian等[20]對(duì)254例目前可識(shí)別的驅(qū)動(dòng)基因均陰性的NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移患者的腦轉(zhuǎn)移數(shù)進(jìn)行了匯總，中位的腦轉(zhuǎn)移數(shù)為2個(gè)，其中腦轉(zhuǎn)移數(shù)為1個(gè)、2個(gè)-3個(gè)和＞3個(gè)者分別46%（118/254）、28%（70/254）和26%（66/254）。因此，與EGFR突變陽(yáng)性患者相比，EGFR陰性患者腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)量相對(duì)局限，較少出現(xiàn)多發(fā)腦轉(zhuǎn)移（腦轉(zhuǎn)移數(shù)量多≤3個(gè)）。

5 病灶大小

Sekine等[19]運(yùn)用磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）對(duì)102個(gè)腦轉(zhuǎn)移的大小和瘤周水腫進(jìn)行了測(cè)量，結(jié)果顯示EGFR突變陰性患者的中位腦轉(zhuǎn)移直徑為1.10 cm（范圍：0.29 cm-6.20 cm），與EGFR外顯子19突變（中位值0.71 cm，范圍：0.30 cm-2.00 cm）相比腦轉(zhuǎn)移灶整體偏大（P=0.001,6）。此外，EGFR突變陰性患者的中位瘤周水腫范圍為0.88 cm（范圍：0.00 cm-7.66 cm），也較EGFR外顯子19突變患者（0.03 cm，范圍：0.00 cm-3.60 cm）的瘤周水腫范圍更廣（P=0.003,6）。該研究還指出EGFR突變陰性患者的腦轉(zhuǎn)移灶合并瘤周水腫范圍＜1.0 cm、＜2.0 cm、＜3.0 cm的比 例分別為37.0%（20/54）、53.7%（29/54）和61.1%（33/54）。與EGFR外顯子19突變患者相比，EGFR突變陰性患者腦轉(zhuǎn)移合并瘤周水腫范圍＜1.0 cm（P=0.001）、＜2.0 cm（P=0.000,3）和＜3.0 cm（P＜0.000,1）的比例更低。不同的是，Takaco等[17]的研究則發(fā)現(xiàn)在EGFR突變陰性的肺腺癌患者中，腦轉(zhuǎn)移的平均直徑是0.56 cm（范圍：0.36 cm-0.87 cm），較前者報(bào)道的小。整體來(lái)說(shuō)，EGFR突變陰性患者腦轉(zhuǎn)移多大于1.0 cm，且對(duì)比EGFR敏感突變患者的腦轉(zhuǎn)移直徑更大，瘤周水腫范圍更廣。

6 發(fā)病癥狀

Sekine等[19]對(duì)31例EGFR突變陰性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的初診癥狀進(jìn)行了分析，依次為：呼吸系統(tǒng)癥狀（51.6%,16/31）、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（25.8%, 8/31）、疼痛（9.7%, 3/31）、胸部影像學(xué)異常（9.7%, 3/31）、食欲下降（3.2%, 1/31）等，在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀中包括癱瘓5例（62.5%）、癲癇1例（12.5%）、頭痛1例（12.5%）和運(yùn)動(dòng)障礙1例（12.5%）。此外，張永芹等[15]的研究指出，在27例EGFR突變陰性NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移患者中，18.5%（5/27）的患者存在腦轉(zhuǎn)移癥狀，主要表現(xiàn)為頭痛、嘔吐及運(yùn)動(dòng)感覺(jué)障礙，部分表現(xiàn)為失語(yǔ)、視力下降等。然而，Baek等[13]的研究發(fā)現(xiàn)在40例EGFR突變陰性的腦轉(zhuǎn)移患者中，合并腦轉(zhuǎn)移癥狀發(fā)生率可高達(dá)57.5%（23/40），但該研究未對(duì)具體癥狀進(jìn)行描述。目前缺乏EGFR突變陰性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者發(fā)病癥狀的大樣本數(shù)據(jù)，小樣本研究顯示患者腦轉(zhuǎn)移癥狀相對(duì)較低，多以顱外癥狀就診。

7 全身治療療效

對(duì)于EGFR突變陰性的腦轉(zhuǎn)移患者，目前可選擇的治療包括放射治療、手術(shù)治療、化學(xué)治療和免疫治療。

與放療比較，傳統(tǒng)化療在腦轉(zhuǎn)移的治療中效果較差，顱內(nèi)總緩解率（overall response rate, ORR）非常低。近年來(lái)，培美曲塞治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移顯示出細(xì)微優(yōu)勢(shì)，一項(xiàng)小樣本的II期臨床研究[21]指出培美曲塞聯(lián)合順鉑一線治療無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者的顱內(nèi)病灶、顱外病灶以及整體的ORR分別為41.9%、34.9%和34.9%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）和總生存期（overall survival, OS）分別為4.0個(gè)月和7.4個(gè)月。上述結(jié)果提示培美曲塞在NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移患者具有一定療效，但無(wú)更多隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。Tian等[22]在培美曲塞+順鉑的基礎(chǔ)上聯(lián)合抗血管靶向藥物貝伐珠單抗，結(jié)果顯示聯(lián)合組與單純化療組的顱內(nèi)ORR分別為53.8%vs44.4%（P=0.445），顱內(nèi)PFS分別為24.3個(gè)月vs10.9個(gè)月（P=0.008），整體的PFS分別為9.2個(gè)月vs8.2個(gè)月（P=0.026），中位OS無(wú)差異，均為21個(gè)月（P=0.460），EGFR突變陰性患者與陽(yáng)性患者結(jié)果類似。該研究提示貝伐珠單抗可提高腦轉(zhuǎn)移患者的PFS，但未改善整體OS。另一方面，RTOG-0320比較了全腦放療（whole brain radiation therapy, WBRT）+立體定向放射外科治療（stereotactic radiosurgery, SRS）vsWBRT+SRS+替莫唑胺vsWBRT+SRS+厄洛替尼治療NSCLC合并1個(gè)-3個(gè)腦轉(zhuǎn)移的療效[23]，由于入組困難提前結(jié)束，可供分析的數(shù)據(jù)顯示三組中位OS分別為13.4個(gè)月、6.3個(gè)月和6.1個(gè)月，中位顱內(nèi)PFS分別為8.1個(gè)月、4.6個(gè)月和4.8個(gè)月，3級(jí)-5級(jí)毒副反應(yīng)發(fā)生率分別為11%、41%和49%。從有限的數(shù)據(jù)來(lái)看，在放療基礎(chǔ)上聯(lián)合血腦屏障通透性好的化療藥物替莫唑胺也并未改善患者的生存，甚至毒副反應(yīng)發(fā)生率高。因此，化學(xué)治療在EGFR突變陰性NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移治療中的價(jià)值有限。

近些年來(lái)，免疫治療在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中展現(xiàn)出一定的前景。Crino等[24]進(jìn)行了一項(xiàng)程序性細(xì)胞死亡受體1（programmed cell death receptor 1, PD-1）抑制劑Nivolumab二線及后線治療無(wú)癥狀或腦轉(zhuǎn)移已控制的非鱗NSCLC患者的真實(shí)世界研究，入組了409例患者，結(jié)果提示ORR和疾病控制率（disease control rate, DCR）分別為17%和39%，PFS和OS分別為3.0個(gè)月和8.6個(gè)月，3級(jí)-4級(jí)毒副反應(yīng)發(fā)生率為7%。另外，一項(xiàng)評(píng)估了Pembrolizumab（10 mg/kg,q2w）在未經(jīng)治療或進(jìn)展的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者療效的II期臨床試驗(yàn)顯示：程序性細(xì)胞死亡配體1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）表達(dá)陽(yáng)性患者的顱內(nèi)ORR為29.7%［4例完全緩解（complete response, CR），2例部分緩解（partial response, PR）］，整體ORR為18.9%，中位OS為9.9個(gè)月，整體和顱內(nèi)的中位PFS分別為1.9個(gè)月和2.3個(gè)月，1年和2年OS為40%和34%，但PD-L1陰性者療效較差，有效率為0%[25]。OAK研究[26]的亞組分析也比較了PD-L1抑制劑Atezolizumab與多西他賽治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的療效，結(jié)果提示前者有改善OS的趨勢(shì)（16.0個(gè)月vs11.9個(gè)月）。此外，Kotecha等[27]回顧性分析了150例接受SRS和PD-1/PD-L1抑制劑治療的腦轉(zhuǎn)移患者（納入99例NSCLC），指出免疫抑制劑聯(lián)合SRS療效顯著，顱內(nèi)ORR和DCR分別為73%和91%，3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月的持續(xù)有效率分別為76%、51%和29%，其中SRS同步免疫抑制劑者（±1個(gè)半衰期內(nèi)）效果最佳（CR率：50%，12個(gè)月持續(xù)有效率：90%）?？傮w而言，單藥免疫治療在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中療效欠佳，尤其是PD-L1陰性患者，與腦部放療聯(lián)合可提高顱內(nèi)控制率，但整體療效有待進(jìn)一步提高。

表1 EGFR 突變陰性與突變陽(yáng)性NSCLC的腦轉(zhuǎn)移臨床特點(diǎn)Tab 1 Clinical features of brain metastases between EGFR mutation negative and EGFR mutation positive NSCLC

8 腦轉(zhuǎn)移療后顱內(nèi)病情演變

Yang等[28]對(duì)42例EGFR突變陰性和79例EGFR突變陽(yáng)性NSCLC腦轉(zhuǎn)移接受腦部SRS的顱內(nèi)病情變化進(jìn)行了分析，所有患者均接受SRS治療，其中98%的患者為單次SRS治療，只有3例患者接受了2次-3次治療，在78%的中位等劑量線處，中位處方邊緣劑量為20 Gy（范圍：12 Gy-26 Gy）。結(jié)果顯示陰性患者的顱內(nèi)CR率（16%vs38%,P=0.01）和ORR（50%vs72%,P=0.01）低于陽(yáng)性患者，EGFR突變陰性和陽(yáng)性患者的12個(gè)月和18個(gè)月的局部控制率分別為90.8%vs93.9% 和85.5%vs92.1%，中位新發(fā)腦轉(zhuǎn)移時(shí)間分別為10.5個(gè)月vs17個(gè)月（P=0.02），中位顱內(nèi)PFS分別為10.5個(gè)月vs17.6個(gè)月（P=0.02）。Parikh等[29]也發(fā)現(xiàn)在15例EGFR突變陰性/KRAS突變陽(yáng)性、43例EGFR突變陰性/KRAS突變陰性和9例EGFR突變陽(yáng)性/KRAS突變陰性初診的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中，顱內(nèi)病灶SRS治療后2年的局部控制率分別是66.7%、97.2%和100.0%，1年的顱內(nèi)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移控制率分別是30.0%、73.7%和66.7%（P=0.039），顱內(nèi)中位遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間分別是7.6個(gè)月、未達(dá)到和未達(dá)到。上述研究提示EGFR突變陰性腦轉(zhuǎn)移患者接受腦部放療后局部控制可，但持續(xù)時(shí)間較短，特別是EGFR突變陰性/KRAS突變陽(yáng)性的患者。Barlesi等[21]的研究指出，培美曲塞聯(lián)合卡鉑一線治療42例腦轉(zhuǎn)移性NSCLC的顱內(nèi)和顱外CR率分別為2.3%和0%，其中41.8%的患者顱內(nèi)有效，34.9%的患者顱外有效，總ORR為34.9%。另外，13.9%為顱內(nèi)進(jìn)展，18.6%為顱外進(jìn)展，總疾病進(jìn)展率為25.6%，中位顱內(nèi)進(jìn)展時(shí)間為5.7個(gè)月（95%CI:4.0-7.6）。Tian等[22]的研究進(jìn)一步表明培美曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗可降低顱內(nèi)失敗率，與不聯(lián)合方案（11.1%）相比，顱內(nèi)進(jìn)展率僅為3.8%，1年和2年的顱內(nèi)PFS率分別為80.1%vs40.1%和60.1%vs13.2%。上述研究提示，培美曲塞方案顱內(nèi)外有效率相似，聯(lián)合貝伐珠單抗可降低顱內(nèi)失敗率，延長(zhǎng)顱內(nèi)控制時(shí)間。Goldberg等[25]分析了Pembrolizumab治療腦轉(zhuǎn)移患者的疾病變化情況，在37例PD-L1表達(dá)陽(yáng)性患者的顱內(nèi)ORR為29.7%（11/37），失敗率為43.2%（16/37），18.9%為顱內(nèi)外均有效，29.7%為顱外有效，1年的顱內(nèi)PFS為33%。在2例顱內(nèi)外病灶均可評(píng)估的患者中，11%（3/27）的患者顱外有效，但顱內(nèi)病灶進(jìn)展，另外11%（3/27）正好相反，表現(xiàn)為顱內(nèi)有效，但顱外進(jìn)展。此外，中位顱內(nèi)起效時(shí)間為1.8個(gè)月，顱內(nèi)持續(xù)有效時(shí)間為5.7個(gè)月，顱外持續(xù)緩解時(shí)間為6.9個(gè)月。Kotecha等[27]進(jìn)一步分析了免疫抑制劑聯(lián)合SRS治療腦轉(zhuǎn)移灶的療效，同步免疫抑制劑的中位、3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月的顱內(nèi)最佳腫瘤退縮分別為67%、100%、100%和100%，序貫免疫抑制劑的中位、3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月的顱內(nèi)最佳腫瘤退縮分別為57%、63%、75%和75%，同步組優(yōu)于序貫組。3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月的顱內(nèi)CR率，同步組亦優(yōu)于序貫組，分別為82%vs75%（P=0.012）、85%vs74%（P=0.002）和86%vs72%（P=0.005）。兩組的顱內(nèi)進(jìn)展率相似，分別為9%vs10%。上述研究提示單純免疫治療在腦轉(zhuǎn)移患者中顱內(nèi)失敗率高、控制時(shí)間短，較少顱內(nèi)外均有效，聯(lián)合局部放療可顯著降低顱內(nèi)失敗率，但全身療效不祥。

9 總結(jié)

如表1所示，EGFR突變陰性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后較差，患者初診腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率與EGFR突變陽(yáng)性患者類似，但累積腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率較陽(yáng)性患者低。EGFR突變陰性患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)間與陽(yáng)性患者相似。最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位是額葉和頂葉，且數(shù)目相對(duì)局限，多≤3個(gè)，較少出現(xiàn)多發(fā)病灶和顱內(nèi)癥狀，但腦轉(zhuǎn)移灶大小及瘤周水腫范圍相對(duì)較大。新型的化療藥培美曲塞具有一定顱內(nèi)療效，聯(lián)合抗血管靶向藥物貝伐珠單抗可提高腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)有效率和控制時(shí)間，但不能改善總生存。單藥免疫抑制劑療效有限，與腦部放療聯(lián)合可以提高顱內(nèi)有效率和控制率，但整體療效有待進(jìn)一步探索。未來(lái)在免疫治療興起的年代，局部治療技術(shù)以及全身與局部治療的聯(lián)合等方面值得進(jìn)一步探討。