熊 期，張 超，蔡小軍，余愛華，柯 敏

0引言

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)特征性的眼底改變是出現(xiàn)病理性新生血管伴纖維化，其發(fā)生主要與胎兒器官發(fā)育不成熟及低體質(zhì)量密切相關(guān)[1-2]。ROP是引發(fā)兒童盲的重要原因之一，Blencowe等研究發(fā)現(xiàn)，早在2010年就有184700例早產(chǎn)兒發(fā)展為不同程度的ROP，其中約2萬例視力嚴(yán)重受損甚至失明，12300例出現(xiàn)輕至中度視覺障礙[3-4]。近年來研究表明盡早發(fā)現(xiàn)1型ROP并給予恰當(dāng)?shù)闹委熆娠@著降低ROP致盲率[4-5]。以往ROP的首選治療是激光，但該設(shè)備昂貴，且對醫(yī)生水平要求較高，在基層醫(yī)院難以普及，同時激光治療會導(dǎo)致視野喪失、高度近視及視網(wǎng)膜脫離等嚴(yán)重并發(fā)癥，因此備受爭議[6-8]。近年來，臨床上玻璃體腔內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，抗VEGF作為新一代臨床用藥，具有操作簡單，醫(yī)生學(xué)習(xí)曲線短，患兒無需全身麻醉，基層醫(yī)院即可實施等優(yōu)勢，且臨床上取得較好的療效，近年來被廣泛用于ROP的治療[8-10]。關(guān)于激光和抗VEGF治療1型ROP的臨床對照報道日益增多，但孰優(yōu)孰劣尚無定論。為此，本研究旨在通過Meta分析，探討激光對比抗VEGF在1型ROP治療過程中的療效和安全性，為指導(dǎo)臨床決策提供依據(jù)。

1資料和方法

1.1資料由2名研究員分別通過計算機(jī)檢索PubMed、EMbase、CBM、The Cochrane Library、WanFang Data、CNKI、和VIP數(shù)據(jù)庫，收集有關(guān)抗VEGF藥物與激光比較治療1型ROP的隨機(jī)對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，檢索時間范圍設(shè)定為建庫到2020-01-06。英文檢索詞包括：retinopathy of prematurity、ROP、Anti - vascular endothelial growth factor、Anti -VEGF drugs、Bevacizumab、Ranibizumab、Conbercept、Aflibercept、Laser；中文檢索詞包括：早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、激光、抗血管內(nèi)皮生長因子、雷珠單抗等。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型為RCT；(2)研究對象為診斷為1型ROP的早產(chǎn)兒(出生胎齡<37周)；(3)干預(yù)措施：試驗組玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物治療，對照組采用激光治療；(4)結(jié)局指標(biāo)：1)復(fù)發(fā)率；2)再次治療率；3)不良反應(yīng)發(fā)生率。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)急進(jìn)型ROP及病變4期及以上的ROP；(2)干預(yù)措施或結(jié)局指標(biāo)不符的文獻(xiàn)；(3)非中、英文文獻(xiàn)；(4)重復(fù)報告及沒有原始數(shù)據(jù)的研究；(5)無結(jié)局指標(biāo)或結(jié)局指標(biāo)無法獲取的文獻(xiàn)。

1.2方法文獻(xiàn)篩選和資料提取由2位評價員獨立篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)等相關(guān)資料，提取后對其結(jié)果交叉核對，確定無誤，若核對結(jié)果遇分歧，則交由第三方協(xié)商判斷。資料提取內(nèi)容主要：(1)納入研究的基本信息，即文題、作者、發(fā)表時間、雜志等；(2)研究對象的基線特征，即各組樣本數(shù)、出生胎齡和出生體質(zhì)量等；(3)干預(yù)措施，即具體細(xì)節(jié)、隨訪時間；(4)偏倚風(fēng)險評價的相關(guān)要素；(5)結(jié)局指標(biāo)，即復(fù)發(fā)率、再治療率及并發(fā)癥和具體的數(shù)據(jù)。納入研究的偏倚風(fēng)險評價根據(jù)Corchrane手冊的RCT偏倚風(fēng)險評價工具，由2位評價員獨立進(jìn)行評價并交叉核對結(jié)果。

統(tǒng)計學(xué)分析：采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。二分類變量(復(fù)發(fā)率、再治療率、不良反應(yīng)發(fā)生率)采用風(fēng)險比(risk ratio，RR)及95%可信區(qū)間(confidence interval，圖1文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果。

CI)為效應(yīng)分析統(tǒng)計量。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。異質(zhì)性大小通過χ2檢驗并結(jié)合I2定量判斷。若各研究結(jié)果間未見統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型；若存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2≥50%)，則行隨機(jī)效應(yīng)模型分析，并尋找異質(zhì)性的來源，明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析或敏感性分析處理，或只行描述性分析。采用Egger法檢驗發(fā)表偏倚。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果初檢共檢索出3 672篇文獻(xiàn)，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，共獲取6項RCT[11-16]。文獻(xiàn)篩選流程和結(jié)果見圖1。

2.2納入研究的文獻(xiàn)基本特征及偏倚風(fēng)險的評價結(jié)果各項研究基本特征的匯總結(jié)果見表1，偏倚風(fēng)險評估的匯總結(jié)果見圖2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1復(fù)發(fā)率共納入5項RCT[11-15]，以例數(shù)分析，各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，且有統(tǒng)計學(xué)意義(I2=75%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，分析結(jié)果顯示兩組復(fù)發(fā)率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.94，95%CI(0.17～5.23)，P=0.94]，亞組分析結(jié)果顯示，Ⅰ區(qū)抗VEGF復(fù)發(fā)率低于激光組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.17，95%CI(0.05～0.62)，P=0.007]，Ⅱ區(qū)復(fù)發(fā)率兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=2.20，95%CI(0.07～73.48)，P=0.66](圖3)；以眼數(shù)分析復(fù)發(fā)率顯示，兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=7.53，95%CI(0.98～58.07)，P=0.05](圖4)。

2.3.2再次治療率共納入5個RCT[12-16]。以例數(shù)進(jìn)行分析，各研究結(jié)果異質(zhì)性無統(tǒng)計學(xué)意義(I2=50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果表明兩者再治療率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=2.36，95%CI(0.70～7.99)，P=0.17]，進(jìn)一步行亞組分析，Ⅰ區(qū)再治療率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.33，95%CI(0.01～7.50)，P=0.49]，Ⅱ區(qū)激光再治療率低于抗VEGF組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=13，95%CI(1.84～92.01)，P=0.01](圖5)，以眼數(shù)進(jìn)行分析結(jié)果顯示，Ⅱ區(qū)抗VEGF與激光組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=7.53，95%CI(0.98～58.07)，P=0.05](圖6)。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險評價。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

圖3 抗VEGF與激光治療1型ROP復(fù)發(fā)率(以例數(shù)統(tǒng)計)的Meta分析。

圖4 抗VEGF與激光治療1型ROP復(fù)發(fā)率(以眼數(shù)統(tǒng)計)的Meta分析。

圖5 抗VEGF與激光治療1型ROP再治療率(以例數(shù)統(tǒng)計)的Meta分析。

圖6 抗VEGF與激光治療1型ROP再治療率(以眼數(shù)統(tǒng)計)的Meta分析。

圖7 抗VEGF與激光治療1型ROP并發(fā)癥(以例數(shù)統(tǒng)計)的Meta分析。

圖8 抗VEGF與激光治療1型ROP并發(fā)癥(以眼數(shù)統(tǒng)計)的Meta分析。

2.4敏感性分析通過逐一剔除單項研究的方法，采用RevMan5.3軟件對復(fù)發(fā)率、再治療率和并發(fā)癥進(jìn)行敏感性分析。合并效應(yīng)量與之前變化不明顯，說明結(jié)果穩(wěn)定可靠。本研究發(fā)現(xiàn)，在復(fù)發(fā)率和再治療率的研究中剔除Zhang等[15]研究后，結(jié)果均無統(tǒng)計學(xué)意義(復(fù)發(fā)率：RR=0.44，95%CI(0.12～1.55)，P=0.20；再治療率：RR=1.55，95%CI(0.89～2.68)，P=0.12)，但異質(zhì)性均降低(復(fù)發(fā)率：I2=43%；再治療率：I2=0%)。說明此項研究是該異質(zhì)性的主要來源。其余結(jié)局指標(biāo)的統(tǒng)計分析量均未發(fā)生明顯變化，說明本研究結(jié)果可靠穩(wěn)定。

2.5發(fā)表偏倚分析發(fā)表偏倚采用Egger檢驗，復(fù)發(fā)率(t=0.8383，P=0.4634)和再治療率(t=0.458，P=0.6919)，結(jié)果表明存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

3討論

ROP是視網(wǎng)膜血管發(fā)育異常導(dǎo)致的眼病，早在2012年報道全球每年大約有1 500萬的早產(chǎn)兒出生，占比10%，不同國家發(fā)病率存在較大差異，中國ROP發(fā)病率達(dá)15.2%，早期發(fā)現(xiàn)并給予恰當(dāng)?shù)闹委熓欠乐蜶OP的關(guān)鍵因素[2,17]。該病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前公認(rèn)的主要因素為高濃度氧所致氧自由基的損害和新生血管的形成。提前脫離母體的胚胎，視網(wǎng)膜未發(fā)育成熟，對氧十分敏感，吸入濃度較高的氧可致血管收縮，進(jìn)而引起視網(wǎng)膜缺氧。缺氧的視網(wǎng)膜在大量的血管增生因子刺激下形成新生血管，其中最主要的血管增生因子是VEGF。關(guān)于ROP治療目前主要有激光和近幾年來流行的抗VEGF，激光因其常伴有治療不足、過度治療(視網(wǎng)膜灼傷、視網(wǎng)膜裂孔、滲出性視網(wǎng)膜脫離)、玻璃體出血、角膜灼傷等一系列并發(fā)癥，以及對眼科醫(yī)生技術(shù)水平要求較高，限制其在臨床上的廣泛應(yīng)用，而抗VEGF藥物作為近幾年的研究熱點，因其療效佳、并發(fā)癥少以及易操作性在臨床上備受青睞。近年來，有大量研究報道抗VEGF對比激光治療ROP的療效及安全性分析，結(jié)果不盡相同[11-16]。Li等[18]對兩者治療急性進(jìn)展性后部型ROP和1型ROP的療效進(jìn)行系統(tǒng)評價，發(fā)現(xiàn)激光療效優(yōu)于抗VEGF，但抗VEGF更安全。眾所周知，不同類型及不同分區(qū)的ROP療效各異，該系統(tǒng)評價未單獨對ROP的類型及分區(qū)進(jìn)行分析。

本研究旨在評價激光和抗VEGF對1型ROP的療效，并根據(jù)分區(qū)行亞組分析，研究表明兩組在復(fù)發(fā)率方面無統(tǒng)計學(xué)差異，但對其行亞組分析發(fā)現(xiàn)，Ⅰ區(qū)激光組更容易復(fù)發(fā)，而Ⅱ區(qū)兩者無統(tǒng)計學(xué)差異，此研究結(jié)果與Mintz-Hittner等[11]結(jié)果一致，推測可能因Ⅰ區(qū)病灶離黃斑區(qū)位置較近，激光操作難度明顯增加，且激光醫(yī)生的技術(shù)水平不一，導(dǎo)致激光的質(zhì)和量難以保證，容易復(fù)發(fā)。再者，不同分區(qū)的新生血管增殖分化有差異，對VEGF的依賴程度不同[11,19-20]，我們推測，Ⅰ區(qū)ROP的VEGF應(yīng)答率可能較Ⅱ區(qū)高，因此，抗VEGF效果較好。此結(jié)果也提示我們，臨床上Ⅰ區(qū)的治療采用抗VEGF更具優(yōu)越性。部分病例復(fù)發(fā)后，可能不需要再次治療，病灶便可自然消退，復(fù)發(fā)不等同于再治療，因此，此次研究我們納入了再治療率的比較，能更好的對療效進(jìn)行評估。從再治療率方面分析，兩組結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)差異，但進(jìn)一步行亞組分析發(fā)現(xiàn)，Ⅱ區(qū)激光治療組明顯優(yōu)于抗VEGF治療組，這與Gotz-Wieckowska等[21]研究結(jié)果一致，眾所周知，激光斑的質(zhì)和量是激光治療成功與否的關(guān)鍵因素，Ⅱ區(qū)激光治療相對Ⅰ區(qū)更容易掌控，術(shù)后更不易出現(xiàn)無灌注區(qū)，增加其治療的成功率[14,19]。此結(jié)果提示，Ⅱ區(qū)ROP治療激光更優(yōu)，但因激光治療對視網(wǎng)膜具有破壞性，可導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的視野缺損，因此，臨床上選擇激光治療需要謹(jǐn)慎。兩者在并發(fā)癥方面無統(tǒng)計學(xué)差異，這與Kuo等[22]研究結(jié)果一致，因受納入研究時間的隨訪時間及隨訪指標(biāo)如視野評估的影響，結(jié)果可能會有偏倚。

本研究存在的不足與展望：(1)每個結(jié)局指標(biāo)涉及的研究數(shù)較少，結(jié)局指標(biāo)較為分散；(2)部分研究結(jié)果給與的參數(shù)不一致，部分納入研究指標(biāo)為例數(shù)，部分為眼數(shù)，需對結(jié)果進(jìn)行單獨分析；(3)不同抗VEGF藥物療效可能不同，部分研究表明，貝伐單抗療效優(yōu)于雷珠單抗，也有研究表明，兩者療效相當(dāng)[10,23-24]，因研究數(shù)量少，結(jié)局指標(biāo)分散，無法行亞組分析?；诒狙芯拷Y(jié)果提示，激光與抗VEGF治療Ⅰ型ROP療效相當(dāng)，但在降低Ⅰ區(qū)復(fù)發(fā)率方面抗VEGF更有優(yōu)勢，降低Ⅱ區(qū)再治療率方面激光更有優(yōu)勢。因納入的RCT較少，尚需開展更多高質(zhì)量臨床研究來進(jìn)一步驗證。

1戴蕓. 早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變 (ROP) 的發(fā)生率及高危因素分析對臨床篩查的指導(dǎo)意義. 中外女性健康研究 2017；20:52-56