彭夢穎, 周 瓊

0引言

近視是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致視力損害的重要原因之一，在過去的30a中，近視的患病率顯著增加[1]。據(jù)估計，到2050年，全球?qū)⒓s有47.58億近視患者，其中高度近視患者約占總?cè)丝诘?.8%[2]。高度近視是病理性近視的重要危險因素，病理性近視引起的眼底并發(fā)癥是引起視力損害的重要原因。病理性近視通常表現(xiàn)為屈光度在-6.00D以上，眼軸>26mm，并伴有眼底的病理性改變[3]。其中，病理性近視所致的黃斑病變已被發(fā)現(xiàn)是導(dǎo)致不可逆失明最常見的原因。隨著我國近視患病率的不斷升高，針對病理性近視黃斑病變的研究凸顯重要。本文將深入系統(tǒng)的將病理性近視黃斑病變的分類、診斷及治療方法做一綜述。

1病理性近視黃斑病變的定義與分類

病理性近視引起的眼軸過度伸長會導(dǎo)致后極部出現(xiàn)一系列視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜病變，這些病變統(tǒng)稱為近視黃斑病變[4]。早在1970年，Curtin等[5]就提出了近視黃斑病變的定義，包括脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜萎縮、漆裂紋、后鞏膜葡萄腫、視盤傾斜等特征病變。1984年Avila等[6]根據(jù)脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜萎縮程度提出了近視黃斑病變的分級標(biāo)準(zhǔn)，包括M0～M5(表1)，但是這種分級標(biāo)準(zhǔn)在實際運用中存在一些缺陷。2015年，病理性近視薈萃分析(META-PM)研究小組[4]提出了統(tǒng)一的病理性近視黃斑病變的分類標(biāo)準(zhǔn)(表2)，將近視黃斑病變分為5類，并增加了3個導(dǎo)致中央視力喪失的附加病變，這些附加病變可以存在于任何一類近視黃斑病變中，此外后鞏膜葡萄腫被認(rèn)為是病理性近視的特征性改變。此分類標(biāo)準(zhǔn)易用于臨床及研究，但是缺少了對牽拉性近視黃斑病變的描述。最近，Ruiz-Medrano等[7]提出了近視黃斑病變的一種新的分類系統(tǒng)，稱之為ATN分類系統(tǒng)(表3)，該系統(tǒng)包括了三個重要的病理性近視眼底改變成分：萎縮(atrophy,A)、牽拉(traction,T)和新生血管(neovascularization,N)，更完整地描述了病理性近視的黃斑病變，從而以更系統(tǒng)的方式分類，既易于理解又易于應(yīng)用。

2萎縮性近視黃斑病變

萎縮性近視黃斑病變(atrophic myopic maculopathy,AMM)會導(dǎo)致最佳矯正視力(best corrected visual acuity, BCVA)逐漸下降。AMM的發(fā)病機制尚不清楚，有研究認(rèn)為與后鞏膜葡萄腫有關(guān)，鞏膜的擴(kuò)張變薄和脈絡(luò)膜的退化萎縮導(dǎo)致無法提供視網(wǎng)膜所需的氧氣和營養(yǎng)，最終導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)層和神經(jīng)上皮層的變薄[8]。脈絡(luò)膜變薄在豹紋狀眼底向彌漫性萎縮發(fā)展中起著關(guān)鍵作用[9]。脈絡(luò)膜變薄主要與年齡和近視程度有關(guān)[10]，年齡越大，近視屈光度越高，萎縮性黃斑病變越嚴(yán)重[11]。還有研究認(rèn)為血壓升高也是其危險因素之一[12]。

表1 1984年Avila等[6]應(yīng)用的近視黃斑病變分級標(biāo)準(zhǔn)

表2 2015年META-PM研究小組提出的近視黃斑病變分類標(biāo)準(zhǔn)

表3 2018年近視黃斑病變ATN分類系統(tǒng)

AMM最初為局灶性的脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜退行性病變，隨后融合形成大片萎縮灶，最終可累及黃斑[13]。Fang等[9]根據(jù)META-PM研究小組提出的分類對高度近視患者進(jìn)行了10a以上的隨訪，描述了近視黃斑病變最常見的進(jìn)展模式：彌漫性萎縮由視盤周圍向黃斑延伸，斑片狀萎縮時原萎縮灶逐漸增大。從光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)中我們可以觀察到隨著脈絡(luò)膜變薄程度的增加，RPE受到影響，眼底自發(fā)熒光(fundus autofluorescence,FAF)會減弱。但也有研究發(fā)現(xiàn)，脈絡(luò)膜變薄時也可能存在良好的BCVA以及FAF，這表明脈絡(luò)膜厚度并不是一個衡量視覺功能的可靠指標(biāo)[14]。

目前，治療近視性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜萎縮的方法有限。早期積極進(jìn)行玻璃體腔內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothlial growth factor，VEGF)藥物治療，有助于減緩近視脈絡(luò)膜新生血管(myopia choroidal neovascularization,mCNV)周圍萎縮區(qū)域的發(fā)展，但也有研究認(rèn)為抗VEGF治療會加快脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜的萎縮。另一種方法是后鞏膜兜帶術(shù)，Mateo等[15]成功利用硅膠植入物加固黃斑后的鞏膜，但是仍會發(fā)生局部RPE的萎縮。目前還沒有特異針對脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜萎縮的藥物治療。然而，移植RPE片和單個RPE細(xì)胞懸液已用于治療ARMD，該方法也有望用于近視性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜萎縮[7]。

3牽拉性近視黃斑病變

3.1定義牽拉性近視黃斑病變(myopic traction maculopathy, MTM)包括玻璃體黃斑牽拉(vitreomacular traction, VMT)、黃斑劈裂、黃斑裂孔(macular hole, MH)及MH伴視網(wǎng)膜脫離(macular hole retinal detachment, MHRD)。后鞏膜葡萄腫產(chǎn)生的外部牽拉力和玻璃體黏附的牽拉力共同導(dǎo)致MTM的進(jìn)展。

3.2 VMT及黃斑前膜玻璃體后皮質(zhì)和內(nèi)界膜 (inner limiting membrane，ILM)形成了玻璃體黃斑的交界面(vitreomacular interface, VMI)，其中在視盤、血管弓和中央凹處附著較緊密，后極部外凸可導(dǎo)致玻璃體后脫離(posterior vitreous detachment, PVD)，殘留的玻璃體皮質(zhì)緊密附著在ILM上，從而誘導(dǎo)黃斑前膜(epiretinal membranes, ERM)的發(fā)生[16]。Itakura等[17]發(fā)現(xiàn)高度近視的患者中PVD患病率為43.2%，是正常眼的5倍。大約11.3%～45.7%的高度近視患者有ERM[18]。在OCT圖像上，ERM是位于ILM上方的高反射帶，主要由膠質(zhì)細(xì)胞組成[16]。ERM分為兩型：Ⅰ型是在ILM和ERM之間存在Ⅱ型膠原蛋白，而Ⅱ型ERM中幾乎沒有膠原蛋白。根據(jù)這兩種分型，手術(shù)方法有所不同。Ⅰ型ERM理論上需要雙重剝膜(EMR+ILM)，因為單純的ERM剝離可能會在ILM表面有膠原殘留，導(dǎo)致復(fù)發(fā)，相比之下，Ⅱ型ERM可以進(jìn)行單純剝離ERM[16]。然而，盡管證實雙重剝膜后復(fù)發(fā)率降低，但是否剝除ILM仍存在爭議。

3.3黃斑劈裂黃斑劈裂指視網(wǎng)膜各層的逐漸分離，但各層仍由Müller細(xì)胞連接。Ceklic等[19]根據(jù)將近視黃斑劈裂分為內(nèi)層劈裂(內(nèi)叢狀層、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層和神經(jīng)纖維層)、外層劈裂(外叢狀層和外核層)和內(nèi)層+外層劈裂。OCT是診斷和隨訪黃斑劈裂的常規(guī)檢查。近視黃斑劈裂通常進(jìn)展緩慢，在長時間內(nèi)視力可能保持穩(wěn)定，有病例報道黃斑劈裂可以得到自發(fā)改善[20]。也有研究報道了黃斑劈裂繼發(fā)中心凹脫離和全層MH[21]。對于穩(wěn)定的黃斑劈裂，可以保守治療，然而，一旦病情惡化，手術(shù)是唯一的治療方法。手術(shù)主要通過玻璃體切除術(shù)減少玻璃體對黃斑的牽引力，同時聯(lián)合ILM剝離術(shù)減少術(shù)后細(xì)胞增殖和ERM的形成[22]，但它存在較高的醫(yī)源性損傷風(fēng)險，如全層MH[23]。一項薈萃分析顯示，ILM剝離術(shù)后解剖效果較好，但BCVA的增加或并發(fā)癥的減少沒有統(tǒng)計學(xué)差異[24]。

3.4 MH及MHRDMH的發(fā)生會導(dǎo)致明顯的視力損害[25]。在高度近視眼中，MH的形成常與黃斑劈裂有關(guān)，這是和非近視眼MH的重要區(qū)別。MH進(jìn)一步發(fā)展會導(dǎo)致視網(wǎng)膜脫離。MHRD患者的視力預(yù)后差，眼軸長度>30mm和黃斑萎縮預(yù)示著更差的解剖和視力預(yù)后[26]。無癥狀的近視MH通?？梢灾挥^察不處理，但在玻璃體明顯牽拉或板層MH引起視力下降時，需手術(shù)治療，標(biāo)準(zhǔn)的治療方法是玻璃體切除術(shù)+ILM剝離術(shù)。為實現(xiàn)MH完全關(guān)閉，Shimada等[27]進(jìn)行了保留中心凹的ILM剝離術(shù)，獲得了較好的視覺和解剖效果。Yamashiro等[28]提出了一種ILM翻轉(zhuǎn)遮蓋術(shù)，在MH周圍進(jìn)行ILM剝離，部分ILM皮瓣附著在MH的邊緣，將ILM皮瓣覆蓋MH，促進(jìn)MH的解剖閉合。研究表明，這種倒置ILM皮瓣技術(shù)能在不損害視力的情況下實現(xiàn)MH完全閉合[29]。有研究報道了倒置ILM皮瓣術(shù)治療MHRD的良好療效[30]。黃斑加壓術(shù)是治療MHRD的另一種方法[31]。在難治性病例中，黃斑加壓術(shù)聯(lián)合玻璃體切除和ILM剝離術(shù)可能是一種有前景的替代治療方案[32]。

4新生血管性近視黃斑病變

4.1漆裂紋漆裂紋是RPE-Bruch膜-脈絡(luò)膜毛細(xì)血管復(fù)合體的破裂所致，病變呈多發(fā)黃白色不規(guī)則線狀條紋，通常出現(xiàn)在黃斑病變的早期[33]。研究發(fā)現(xiàn)，漆裂紋的存在與較高的mCNV發(fā)病率有關(guān)[34]。

4.2 CNV后鞏膜葡萄腫可導(dǎo)致Bruch膜破裂，RPE細(xì)胞暴露于某些細(xì)胞外基質(zhì)刺激了VEGF的生成，VEGF從破裂的Bruch膜孔遷移進(jìn)入脈絡(luò)膜后，促進(jìn)了CNV的發(fā)展[35]。與健康對照組相比，mCNV患者房水中VEGF水平更高[36]。一項研究報道了3次注射貝伐單抗后，mCNV患者房水中VEGF顯著減少[37]。這表明血管生成因子的增加導(dǎo)致了mCNV的發(fā)展。據(jù)報道，約有5.2%～11.3%的病理性近視患者會繼發(fā)CNV[38]，而且女性發(fā)病率較高[39]。

4.3 Fuchs斑Fuchs斑是CNV破裂出血后色素增生形成的黑色萎縮斑，提示mCNV晚期，此后引起的脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜萎縮會導(dǎo)致BCVA的下降，視力預(yù)后差。

4.4診斷CNV的眼底熒光血管造影(funds fluorescein angiography,FFA)通常在早期顯示高熒光，在晚期出現(xiàn)滲漏，這是典型CNV活動性的標(biāo)志。mCNV的滲漏較輕，有助于將mCNV與其他病因的CNV區(qū)分開來。對于新發(fā)的mCNV，F(xiàn)FA比OCT更敏感[40]。將FFA與OCT相結(jié)合，mCNV的診斷靈敏度將提高到97%[41]。吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography,ICGA)能很好地顯示漆裂紋，并能穿透血液、色素和滲出物，是對mCNV疑難病例診斷很有價值的補充檢查。運用OCT可以觀察到mCNV的三個不同的階段：活動期表現(xiàn)為RPE上方的高反射隆起[42]；瘢痕期表現(xiàn)為CNV內(nèi)表面高反射，以下組織信號衰減；在萎縮期，病灶變平，出現(xiàn)脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜萎縮。光學(xué)相干斷層血管成像(optical coherence tomography angiography,OCTA)是一種基于OCT的新型無創(chuàng)掃描技術(shù)，對mCNV診斷的敏感性高(90%～94.1%)，特異性高(93.75%)[43]。然而，在眼軸很長的患者中，OCTA識別CNV仍然具有挑戰(zhàn)性，因此應(yīng)與OCT聯(lián)合運用[44]。

4.5治療

4.5.1激光光凝術(shù)與光動力療法過去，視網(wǎng)膜激光光凝可用于治療中心凹旁/外的mCNV，但易引起中央暗點和黃斑萎縮，這限制了激光光凝在臨床上的應(yīng)用[45]。由于光動力療法(photodynamic therapy，PDT)可以選擇性破壞新生血管，因此對正常組織的破壞更少。Coutinho等[46]評估了PDT的長期安全性和有效性，在隨訪5a后BCVA提高者占53.5%。然而，在更長的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，PDT治療后出現(xiàn)的脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜萎縮會進(jìn)一步加重黃斑部缺血，導(dǎo)致CNV復(fù)發(fā)[47]。

4.5.2抗VEGF治療隨著抗VEGF藥物的出現(xiàn)，抗VEGF治療已成為mCNV的一線治療方法。多項研究證實抗 VEGF 藥物可通過抑制新生血管形成，減輕滲漏，從而改善視功能[48]。目前在國內(nèi)臨床中使用的抗VEGF藥物有康柏西普(Conbercept)、阿柏西普(Aflibereept)、雷珠單抗(Ranibizumab)。臨床實驗證明，康柏西普對mCNV具有良好的療效且安全性高[49]。而阿柏西普的眼內(nèi)注藥劑量顯著低于其他藥物，且半衰期長，療效更持久。雷珠單抗具有靈敏度高、特異性強、高效、低毒等特點。根據(jù)抗VEGF藥物治療年齡相關(guān)性黃斑病變的經(jīng)驗，起初在mCNV的治療中也使用了3次治療后按需治療(3+PRN)的治療方案。但最新研究認(rèn)為，在mCNV確診后2wk內(nèi)，應(yīng)立即給予單次玻璃體內(nèi)抗VEGF治療，然后根據(jù)每次隨訪時的疾病活動進(jìn)行按需給藥(1+PRN)[39]。

5展望

近視是全球引起視力損害的公共問題，病理性近視黃斑病變是世界范圍內(nèi)，尤其是東亞地區(qū)造成視力損害的主要原因之一。后鞏膜葡萄腫不斷拉伸后極部組織引起解剖改變，從而導(dǎo)致各種類型的黃斑病變。近幾年對病理性近視關(guān)注較多的是萎縮性的黃斑病變，如2015年提出的META-PM研究小組提出的分類標(biāo)準(zhǔn)，盡管它有助于識別萎縮的各個階段，但它不能解釋牽引性的黃斑病變，而且僅將mCNV視為一個附加病變，沒有對近視黃斑病變進(jìn)行系統(tǒng)的分類。而2018年最新提出的ATN分類系統(tǒng)在META-PM研究小組提出的分類的基礎(chǔ)上增加了新生血管和牽拉的部分，能更精確定義病理性近視黃斑病變的各個階段，有助于全方位識別各類黃斑病變的發(fā)生，有很好的臨床應(yīng)用前景。患者ATN分類的變化也將給我們提供更多有關(guān)疾病演變及治療預(yù)后的信息。由于病理性近視黃斑病變往往不是單因素造成的，萎縮性、牽拉性及新生血管性成分常共同參與，而目前對于各類黃斑病變的治療往往是針對單個因素，沒有形成總的具有指導(dǎo)意義的治療原則。ATN分類系統(tǒng)的應(yīng)用能否有助于病理性近視黃斑病變的綜合診斷和治療，這有待我們繼續(xù)研究。