彭建軍，桂玉敏，郭 敬，胡 楊

0引言

作為一種最常見的糖尿病微血管并發(fā)癥，糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)是導致全球20～70歲人群不可逆性視力喪失的主要原因，其中增生性糖尿病視網膜病變(proliferative diabetic retinopathy， PDR)危害尤甚。盡管微創(chuàng)玻璃體切除術已成為臨床上廣泛使用的治療PDR的有效方式之一，但仍存在醫(yī)源性損傷、增生膜剝離困難、術中出血以及術后并發(fā)玻璃體再積血等難題[1]。血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)被證實能促進血管生成和滲漏，參與DR的進展[2]。近年研究顯示，在PDR治療的圍手術期使用抗VEGF藥物可有效減少術中出血，抑制病理性血管新生，一定程度上降低玻璃體再積血的發(fā)生率[3]。然而仍無法完全避免術后再積血的發(fā)生，目前較少見關于康柏西普聯合微創(chuàng)玻璃體切除術對PDR的臨床療效以及術后玻璃體再積血的影響因素分析報道。因此，本研究旨在觀察康柏西普聯合25G微創(chuàng)玻璃體切除術治療PDR的臨床效果，并分析術后玻璃體再積血的影響因素，為臨床治療提供理論指導。

1對象和方法

1.1對象前瞻性選取2017-04/2019-11于我院確診并治療的PDR患者179例179眼作為研究對象，根據患者病情和意愿選擇治療方法并進行分組，觀察組108例108眼采用康柏西普聯合25G微創(chuàng)玻璃體切除術治療；對照組71例71眼僅行25G微創(chuàng)玻璃體切除術治療。納入標準：(1)5a以上2型糖尿病史，經視力測定、眼底鏡檢查、熒光素眼底血管造影、A/B超以及光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)確診為PDR；(2)符合中華醫(yī)學會制定的DR分期標準中的Ⅳ～Ⅵ期[4]；(3)單眼發(fā)病。排除標準：(1)患有可能影響視力的其他眼部疾病者；(2)既往接受過眼科手術或玻璃體腔抗VEGF藥物注射治療者；(3)玻璃體內大量積血，窺不清眼底；(4)眼部B超檢查視網膜脫落者；(5)餐后2h血糖>10mmol/L或空腹血糖>8.3mmol/L的血糖控制不良者；(6)血壓>150/90mmHg的控制不良者；(7)合并重要器官嚴重功能性疾病以及凝血功能障礙者；(8)有手術禁忌證者；(9)臨床病歷資料不全者；(10)隨訪時間不足6mo。本研究已經我院醫(yī)學倫理委員會審核批準。所有患者均對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1治療方法所有操作均由同一批經驗豐富的醫(yī)生完成。觀察組采用康柏西普聯合25G微創(chuàng)玻璃體切除術治療，按內眼手術操作方法，患者取平臥位，消毒，表面麻醉，開瞼，沖洗結膜囊，在睫狀體平坦部進行穿刺并緩慢注入0.05mL康柏西普(10mg/mL，國藥準字S20130012，成都康弘生物科技有限公司)，術畢棉簽按壓進針處3min，常規(guī)涂抹抗生素眼膏后包扎。次日復診測眼壓、前后節(jié)反應情況，使用左氧氟沙星滴眼液。3～4d后于球后、球周局部麻醉，輔助非接觸廣角鏡行標準三通道25G微創(chuàng)玻璃體切除術，在與鞏膜呈20°～30°處將25G套管針經睫狀體平坦部，于玻璃體腔處進入并達鞏膜板層，將導管和玻璃體切割頭經套管插入，在顳下方處灌注套管。小心將新生血管、纖維膜從視網膜表面剝離，若前兩者與視網膜緊密黏連，可直接將切割頭插至膜下縫隙對增生膜進行切割分離；視網膜出血時可采用電凝止血法，其表面積血時則先用笛形針將積血吸盡并將玻璃體皮質完全去除；發(fā)現視網膜裂孔時用激光包繞2～3圈以封閉，合并牽拉性視網膜脫離或視網膜前增生膜者進行全視網膜光凝，以硅油填充。術中盡量保存晶狀體，無法保存者行白內障超聲乳化摘除術。術后常規(guī)抗炎、活躍瞳孔、麻痹睫狀肌，術畢妥布霉素地塞米松眼膏和硫酸阿托品眼膏涂眼后包扎。囑患者術后保持面向下體位1mo左右。硅油填充者于術后3～6mo行硅油取出術。對照組僅行25G微創(chuàng)玻璃體切除術，方法同觀察組。

1.2.2觀察指標

1.2.2.1實驗室指標檢測治療前，于所有患者禁飲食8h后的次日清晨采集空腹靜脈血，測定空腹血糖、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、甘油三酯(triacylglycerol，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)。抽取餐后2h靜脈血，檢測血糖。

1.2.2.2手術情況記錄手術時間、術中出血情況、電凝止血眼數、醫(yī)源性視網膜裂孔眼數、硅油填充眼數等術中情況。手術時間指單純25G玻璃體微創(chuàng)手術的時間，排除玻璃體腔注射康柏西普、視網膜光凝以及硅油灌注時間。

1.2.2.3視力和眼壓及視網膜功能測定術前、術后6mo，采用國際標準視力表檢查最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)，將結果轉換為最小分辨角對數(LogMAR)視力進行分析，數值越小說明視力越好；采用非接觸式眼壓計測定眼壓，取連續(xù)測量3 次的平均值；采用多焦視網膜電流圖檢測N1波潛伏期波幅。

1.2.2.4影像學檢查術前、術后6mo，所有患者均接受詳細的眼科影像學檢查，包括眼科A/B 超、裂隙燈檢查、眼底鏡檢查、熒光素眼底血管造影以及OCT檢查。采用OSE-5000 OCT掃描儀對黃斑區(qū)中央凹的水平、垂直方向進行線性掃描，保存圖像，并用自帶軟件分析測量，記錄黃斑區(qū)中央凹視網膜厚度(central macular thickness， CMT)。采用熒光素眼底血管造影觀察玻璃體積血情況：無玻璃體出血為0 級；輕微出血，眼底細節(jié)可見為1級；中度出血，僅視盤及大血管可見為2級；重度出血，僅視盤可見，眼底反光隱約可見為3級；極重度出血，眼底反光和視盤均不可見為4級。隨訪6mo，記錄術后并發(fā)癥發(fā)生情況。

表1 兩組患者術前基線資料比較

表2 兩組患者術前實驗室指標檢測結果比較

表3 兩組患者術中情況比較

2結果

2.1兩組患者術前基線資料比較對照組和觀察組患者性別、患眼眼別、年齡、糖尿病病程、高血壓病史、術前空腹血糖、餐后2h血糖、LDL-C、HDL-C、TG、TC、HbA1c、DR分期以及玻璃體出血分級差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1、2。

2.2兩組患者手術情況比較觀察組患者手術時間縮短，術中出血率、電凝止血使用率、醫(yī)源性視網膜裂孔發(fā)生率、激光點數以及硅油填充率均降低，與對照組相比差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組患者術中摘除晶狀體眼數、術中發(fā)現新生血管、血管閉塞、增生視網膜牽引眼數差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

2.3兩組患者手術前后眼部觀察指標比較術前，對照組和觀察組患者BCVA(LogMAR)、CMT以及N1波潛伏期波幅差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；術后6mo，觀察組均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。兩組術后6mo BCVA(LogMAR)、CMT以及N1波潛伏期波幅較術前改善，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，眼壓無明顯變化(均P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者手術前后眼部觀察指標比較

表5 兩組患者術前基線資料比較

表6 兩組患者術前實驗室指標檢測結果比較

2.4兩組患者術后并發(fā)癥情況比較對照組術后出現黃斑水腫1 眼；一過性高眼壓8眼；玻璃體再出血20眼，其中視網膜靜脈阻塞2眼，殘留血管膜殘端出血3眼，視網膜或視盤新生血管出血6眼，鞏膜切口內出現新生血管8眼，不明原因出血1眼；并發(fā)癥總發(fā)生率為40.8%。觀察組術后出現一過性高眼壓5眼；玻璃體再出血11眼，其中視網膜靜脈阻塞1眼，殘留血管膜殘端出血2眼，視網膜或視盤新生血管出血3眼，鞏膜切口內出現新生血管5眼；總并發(fā)癥發(fā)生率為14.8%。兩組患者術后總并發(fā)癥發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義(χ2=15.423，P<0.05)。黃斑水腫先采用抗炎治療，無效者給予康柏西普玻璃體腔注射；一過性高眼壓給予局部降眼壓治療，不理想者行前房穿刺術；玻璃體再出血患者先給予活血化瘀藥，吸收不理想者行二次玻璃體視網膜手術；所有并發(fā)癥經對癥治療后均恢復。隨訪中未見眼內炎、視網膜脫落以及與藥物相關的眼部或全身性不良反應的發(fā)生。

2.5 PDR患者術后玻璃體再積血影響因素分析根據術后玻璃體再積血的發(fā)生情況，將納入患者分為未發(fā)生組(148例148眼)和發(fā)生組(31例31眼)，分析發(fā)生術后玻璃體再積血的影響因素。

2.5.1單因素分析兩組患者年齡、性別、患眼眼別、糖尿病病程、高血壓病史、術前空腹血糖、餐后2h血糖、DR分期、玻璃體出血分級、BCVA(LogMAR)、眼壓、CMT、N1波潛伏期波幅，術中電凝止血眼數、激光點數、摘除晶狀體眼數、發(fā)現新生血管、硅油填充率差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。發(fā)生組患者術前LDL-C、TG、TC及HbA1c升高，HDL-C降低，術中發(fā)現血管閉塞和增生視網膜牽引比例增加，與未發(fā)生組相比差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表5～8。

2.5.2多因素分析將上述差異有統(tǒng)計學意義的因素作為自變量，將治療后玻璃體再積血情況作為因變量，對自變量賦值如下：LDL-C：≥1.65mmol/L=1，<1.65mmol/L=0；HDL-C：≥1.30mmol/L=1，<1.30mmol/L=0；TG：≥2.50mmol/L=1，<2.50mmol/L=0；TC：≥5.50mmol/L=1，<5.50mmol/L=0；HbA1c：≥6.50%=1，<6.50%=0；血管閉塞：是=1，否=0；增生視網膜牽引：是=1，否=0；治療方法：未使用康柏西普=1，使用康柏西普=0。經Logistic多因素回歸分析顯示，HbA1c升高、血管閉塞、增生視網膜牽引以及未使用康柏西普治療是PDR患者術后玻璃體再積血的危險因素，見表9。

表7 兩組患者術前眼部觀察指標的比較

表8 兩組患者術中情況比較

表9 PDR患者術后玻璃體再積血的多因素分析

3討論

目前，25G微創(chuàng)玻璃體切除術被認為是治療PDR的主要方式，盡管操作簡單、無需縫合、降低了對視網膜體腔的刺激，減少了對眼球的醫(yī)源性損傷，但因大量血管新生導致新生血管增殖膜形成，增加了切割難度，極易引發(fā)玻璃體出血和其它并發(fā)癥。早期研究認為，VEGF是最強烈的促使新生血管形成的細胞因子，一方面通過誘導內皮和基質細胞增殖、遷移以及新的毛細血管形成進而對血管生成發(fā)揮促進作用，另一方面可使血管通透性增加，最終參與DR的發(fā)生發(fā)展[5]。因此，近年來抗VEGF藥物被廣泛應用。既往文獻報道，術前3～4d玻璃體腔注射抗VEGF藥物可有效降低手術難度，減少并發(fā)癥的發(fā)生，術前7d玻璃體腔注射抗VEGF藥物盡管能加快新生血管消退，但也能使纖維血管膜纖維化加重，并使其與視網膜黏連得更加緊密，手術難度加大，甚至導致新的出血以及視網膜裂孔。因此，本研究于25G微創(chuàng)玻璃體切除術前3～4d行玻璃體腔注射康柏西普[6-7]。本研究中，相較于單純微創(chuàng)玻璃體切除術，康柏西普聯合微創(chuàng)玻璃體切除術的手術時間明顯縮短，術中出血率、電凝止血使用率、醫(yī)源性視網膜裂孔發(fā)生率、激光點數、硅油填充率以及術后并發(fā)癥發(fā)生率均明顯降低，與王萍等[8]研究結果一致。作為一種由我國全自主研發(fā)的新藥，康柏西普通過競爭性結合VEGF，以抑制VEGF與其受體結合并阻斷VEGF家族受體的活化，進而對內皮細胞增殖和血管新生發(fā)揮抑制作用，隨著視網膜黏連與纖維血管增生膜空隙的出現，利于手術切割，手術時間縮短，術中、術后并發(fā)癥減少。

陳震等[9]認為，相比視網膜激光光凝術聯合曲安奈德治療，前者聯合康柏西普治療可使PDR患者視網膜厚度有效降低，BCVA和N1波潛伏期波幅明顯改善，陳輯[10]也得到相同結論。提示康柏西普能夠使PDR患者的視功能明顯改善。研究顯示，玻璃體腔注射抗VEGF類藥物可抑制視網膜血管滲出和玻璃體出血，減少黃斑水腫，減輕PDR患者術后視網膜功能損傷，進而使視力得到改善[11]。韓文龍等[12]采用康柏西普聯合25G微創(chuàng)玻璃體切除術治療PDR發(fā)現，術后 BCVA和CMT改善情況均優(yōu)于單純25G玻璃體微創(chuàng)手術。以上結論均支持本研究結果。

作為影響PDR患者玻璃體切除術后視力恢復的主要并發(fā)癥，玻璃體再積血發(fā)生的影響因素較多。馮燕兵等[13]采用二元Logistic回歸分析發(fā)現，術中可見的眼底血管閉塞和增生視網膜牽引可能是PDR患者抗VEGF藥物聯合微創(chuàng)玻璃體切除術后玻璃體再積血發(fā)生的獨立危險因素。纖維血管增生膜常與視網膜黏連緊密，視網膜牽引被解除后，纖維血管增生膜往往仍有殘留，并且殘留增生膜周圍的視網膜若發(fā)生水腫可使全視網膜激光光凝反應不強，此外該處為缺血區(qū)，促新生血管生成因子VEGF等大量釋放，且以殘留增生膜作為支點，誘發(fā)纖維血管膜再生，而眼底大面積血管閉塞可使視網膜缺血加重，最終導致玻璃體再積血的發(fā)生。龔立艷[14]研究顯示，HbA1c是發(fā)生玻璃體積血的獨立危險因素。作為紅細胞中血紅蛋白與血清中糖類的結合產物，HbA1c通過緩慢、持續(xù)且不可逆的糖化反應形成，可有效反映過去 3mo內的血糖控制情況。長期持續(xù)的高血糖通過活化多元醇代謝，增強氧化應激反應，對毛細血管內皮細胞造成損傷，使微血栓形成，進而使微循環(huán)發(fā)生障礙、視網膜供氧不足，視網膜細胞被刺激后分泌缺氧調節(jié)的生長因子，導致血-視網膜屏障破壞，促進視網膜新生血管生成，最終使新生血管破裂所致玻璃體積血的可能性增加。本研究結果與上述報道具有一致性。此外，本研究顯示，未使用康柏西普治療也是PDR患者術后玻璃體再積血的危險因素，這與康柏西普的臨床作用關系密切。

綜上，康柏西普聯合25G微創(chuàng)玻璃體切除術治療PDR可降低術中出血率，減少并發(fā)癥，縮短手術時間，進而利于提高視力，改善視功能。叮囑患者需長期注意控制血糖以降低HbA1c水平，術中盡量剝除纖維血管增生膜以解除視網膜牽引，并聯合使用康柏西普進行治療，盡可能降低術后玻璃體再積血發(fā)生的風險。今后，將進一步擴大研究樣本量，延長隨訪時間，并探索康柏西普用藥的最佳時機和最佳劑量，進而為臨床治療提供更加詳實可靠的理論依據。