賈霖，高飛，賈利，陳宓，鐘昆，王允，韓建軍，何君

肺癌發(fā)病率及病死率居全球惡性腫瘤首位，其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)約占80%，約70% NSCLC患者臨床確診時(shí)已處于晚期，手術(shù)救治難度大，病死率高[1]。傳統(tǒng)的放化療對(duì)惡性腫瘤是指數(shù)性殺傷，對(duì)患者生存期的改善并不理想。隨著學(xué)者們對(duì)腫瘤免疫機(jī)制的深入了解及生物技術(shù)的飛速發(fā)展，生物免疫治療已成為腫瘤治療的第四種模式，并進(jìn)入臨床應(yīng)用階段，取得了良好的治療效果。DC-CIK生物細(xì)胞免疫治療，即樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)與細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(CIK)共培養(yǎng)聯(lián)合治療，增殖速度快，殺瘤活性高，對(duì)多重耐藥腫瘤敏感，是一種療效較好、無(wú)不良反應(yīng)的過(guò)繼性免疫治療方法，被稱(chēng)之為腫瘤治療的綠色療法[2]。本研究旨在觀察DC-CIK生物細(xì)胞免疫治療對(duì)晚期NSCLC患者生存質(zhì)量的改善情況，通過(guò)對(duì)治療前后的Karnofsky(KPS)評(píng)分、癥狀自評(píng)量表(SCL-90)評(píng)分及免疫功能指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，為臨床腫瘤科醫(yī)護(hù)人員對(duì)晚期NSCLC患者的治療及心理疏導(dǎo)提供更多依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年9月-2018年6月綿陽(yáng)市第三人民醫(yī)院收治的晚期NSCLC患者50例，均經(jīng)影像學(xué)及組織病理檢查確診NSCLC[3]，臨床分期處于ⅢB或Ⅳ期，病灶可測(cè)量。患者年齡18～75歲，預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月，KPS評(píng)分>60分。已排除合并心腦血管疾病、肝腎功能不全、其他腫瘤或嚴(yán)重感染、化療后疾病進(jìn)展或正在進(jìn)行化療者；并排除精神疾病患者，妊娠、哺乳期女性及對(duì)生物制品過(guò)敏者。按隨機(jī)數(shù)字表法將50例患者分為觀察組和對(duì)照組，各25例。2組患者(性別、年齡、病理類(lèi)型及臨床分期)資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具可比性。見(jiàn)表1?；颊呋蚣覍僮栽竻⑴c研究并簽署知情同意書(shū)，研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

表1 2組患者臨床資料比較

1.2 方法 在治療前制定個(gè)體化治療方案，需進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)的常規(guī)檢查(如血尿常規(guī)、肝功能、心電圖、CT檢查等)，醫(yī)師據(jù)此及患者病史對(duì)患者的病情進(jìn)行評(píng)估。對(duì)照組給予最佳支持治療，包括止痛、抗感染、營(yíng)養(yǎng)支持等，不包括免疫治療。觀察組給予DC-CIK生物細(xì)胞免疫治療，制定個(gè)體化的DC-CIK細(xì)胞、NK細(xì)胞治療方案，然后從患者外周血中提取單個(gè)核淋巴細(xì)胞細(xì)胞(具有抗癌功能的免疫細(xì)胞)，將采集的細(xì)胞迅速送往科室GMP達(dá)標(biāo)的生物細(xì)胞實(shí)驗(yàn)室由專(zhuān)業(yè)細(xì)胞技術(shù)人員在1～2周時(shí)間內(nèi)完成DC-CIK細(xì)胞、NK細(xì)胞的體外激活、擴(kuò)增和質(zhì)量檢測(cè)，DC-CIK細(xì)胞、NK細(xì)胞質(zhì)檢合格后，由專(zhuān)人將待回輸細(xì)胞運(yùn)送至病房進(jìn)行回輸，1個(gè)療程回輸3次，4袋細(xì)胞，每袋細(xì)胞的回輸量≥8×109，1個(gè)療程的總回輸量≥3×1010，1個(gè)療程結(jié)束后，休息2周，進(jìn)行下1個(gè)療程的治療，共完成3個(gè)療程細(xì)胞治療。

1.3 觀察指標(biāo) (1)參照WHO實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)[4]評(píng)價(jià)2組治療療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)，以CR+PR為有效，以CR+PR+SD為疾病控制。(2)使用流式細(xì)胞儀檢測(cè)治療前后外周血T細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞，包括CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK。(3)使用KPS評(píng)分評(píng)價(jià)生活質(zhì)量，分?jǐn)?shù)越高，生活質(zhì)量越好。改善：KPS評(píng)分較治療前提高≥10分；穩(wěn)定：KPS評(píng)分提高<10分；無(wú)效：KPS評(píng)分較治療前無(wú)改善或降低。提高率為改善率與穩(wěn)定率之和。(4)使用SCL-90評(píng)分評(píng)價(jià)心理健康，包括軀體化、強(qiáng)迫狀態(tài)、人際關(guān)系敏感、抑郁、焦慮、敵對(duì)、恐怖、偏執(zhí)、精神病性、其他項(xiàng)目評(píng)分，分?jǐn)?shù)越高，提示心理健康水平越差。(5)觀察患者治療前后血常規(guī)、肝腎功能變化及治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 2組患者有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組疾病控制率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者臨床療效比較 [例(%)]

2.2 外周血T細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞比較 治療前2組外周血T細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3個(gè)療程后，觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK較治療前均升高(P<0.01)，且觀察組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者治療前后外周血T細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞比較

2.3 KPS評(píng)分改善比較 觀察組KPS提高率為88.00%，高于對(duì)照組的64.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.947,P=0.047)。見(jiàn)表4。

表4 2組患者KPS評(píng)分改善情況比較 [例(%)]

2.4 SCL-90評(píng)分比較 治療前2組患者各項(xiàng)SCL-90評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3個(gè)療程后，觀察組軀體化、強(qiáng)迫狀態(tài)、人際關(guān)系敏感、抑郁、焦慮癥狀評(píng)分較治療前降低(P<0.05)，且觀察組軀體化、強(qiáng)迫狀態(tài)、焦慮評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。2組敵對(duì)、恐怖、偏執(zhí)、精神病性、其他項(xiàng)目評(píng)分治療前后組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組患者治療前后SCL-90評(píng)分比較分)

2.5 安全性及不良反應(yīng)比較 2組患者治療前后血常規(guī)、肝腎功能均無(wú)明顯變化，不良反應(yīng)主要為寒戰(zhàn)、發(fā)熱、疲乏無(wú)力、關(guān)節(jié)肌肉酸痛，無(wú)需特殊處理，24 h內(nèi)癥狀消失，不影響繼續(xù)治療。

3 討 論

腫瘤生物細(xì)胞免疫治療是應(yīng)用生物技術(shù)調(diào)節(jié)和增強(qiáng)腫瘤患者機(jī)體免疫防御機(jī)制以殺傷腫瘤，抑制其生長(zhǎng)，從而有效清除患者體內(nèi)殘存腫瘤細(xì)胞的新興腫瘤治療方法，在歐美、日本等發(fā)達(dá)國(guó)家已發(fā)展20多年，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)于1992年通過(guò)生物免疫療法為治療癌癥的基本療法之一，被廣泛應(yīng)用于臨床[5]。2009年3月，國(guó)家衛(wèi)生部審核批準(zhǔn)“自體免疫細(xì)胞(T細(xì)胞、NK細(xì)胞)治療技術(shù)”應(yīng)用于癌癥臨床治療[6]。

DC細(xì)胞是目前發(fā)現(xiàn)的功能最強(qiáng)大的專(zhuān)職抗原遞呈細(xì)胞，也是唯一可以激活幼稚T細(xì)胞的抗原遞呈細(xì)胞，在機(jī)體免疫應(yīng)答誘導(dǎo)中起著重要的調(diào)控作用，經(jīng)研究表明，DC細(xì)胞可促進(jìn)T細(xì)胞增殖分化，激活B淋巴細(xì)胞，全面啟動(dòng)抗體免疫系統(tǒng)，從而發(fā)揮高效、特異的抗腫瘤效應(yīng)作用，幫助重建腫瘤患者對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)視功能，為惡性腫瘤的治療開(kāi)辟新的道路[7]。CIK細(xì)胞是一種高效、新型免疫活性細(xì)胞，其特點(diǎn)是增殖速度快、殺瘤活性高、殺瘤廣、對(duì)多重耐藥腫瘤同樣敏感，且識(shí)別能力強(qiáng)，能準(zhǔn)確“瞄準(zhǔn)”腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷。通過(guò)負(fù)載腫瘤抗原的DC和CIK細(xì)胞的有機(jī)結(jié)合可產(chǎn)生特性和非特異性的雙重抗腫瘤效應(yīng)，二者具一定互補(bǔ)作用，能殺滅手術(shù)無(wú)法殺滅的微小病灶，清除放化療不能殺滅的休眠期腫瘤細(xì)胞，增強(qiáng)患者的抗癌免疫功能，清除體內(nèi)腫瘤細(xì)胞，且在體內(nèi)誘發(fā)免疫記憶，獲得長(zhǎng)期抗瘤效應(yīng)，防止復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，消除放化療不良反應(yīng)，減輕患者痛苦，提高其生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間，實(shí)現(xiàn)帶瘤生存[8]。此外，由于DC-CIK生物細(xì)胞免疫治療是從患者自身的外周血提取免疫細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)，用自己的細(xì)胞治療自身疾病，故不會(huì)發(fā)生排異，治療更簡(jiǎn)便、安全[9]。本研究結(jié)果顯示，雖2組療效有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但觀察組疾病控制率高于對(duì)照組，治療后觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK及KPS提高率高于對(duì)照組，且治療后觀察組軀體化、強(qiáng)迫狀態(tài)、焦慮評(píng)分低于對(duì)照組，與陸婉玲等[10]報(bào)道相符，提示采用DC-CIK生物細(xì)胞免疫治療可有效增強(qiáng)免疫殺傷功能，提高免疫細(xì)胞活性，臨床療效較好，對(duì)患者生活質(zhì)量及心理健康的影響有積極意義，可減輕患者心理負(fù)擔(dān)，增強(qiáng)治療信心，降低不良應(yīng)激，可適用于晚期不能接受放、化療的腫瘤患者，是一種療效明顯、無(wú)不良反應(yīng)的綠色療法。

綜上所述，DC-CIK生物細(xì)胞免疫治療作為一種典型的個(gè)體化生物治療方法，將2種細(xì)胞聯(lián)合運(yùn)用具有獨(dú)特的抗瘤優(yōu)勢(shì)和免疫支持作用，安全性及耐受性好，可有效提高患者生活質(zhì)量及改善其心理健康，為晚期NSCLC患者提供新的治療模式。