王燕

作者單位： 048000 山西省晉城市，晉城大醫(yī)院藥學部

腸球菌是一種革蘭陽性菌，是人類和動物正常腸道菌群的一部分，在人體內(nèi)主要定植在胃腸道、泌尿生殖道和口腔，具有基礎疾病的老年人、長期住院患者、安裝植入性裝置及接受廣譜抗菌藥物治療的患者較容易感染。近年來，由于抗菌藥物的廣泛應用，腸球菌的耐藥率逐漸升高，腸球菌已成為醫(yī)院抗感染治療的重要病原菌之一。文獻報道[1-2]，泌尿系感染的病原菌中,除大腸埃希菌外，腸球菌是常見的致病菌，且存在不同程度的耐藥?，F(xiàn)通過臨床藥師在泌尿外科參與1例屎腸球菌泌尿系感染的診治實踐和監(jiān)護，探討臨床藥師參與會診和藥學監(jiān)護切入點，保障抗菌藥物的合理使用。報道如下。

1 病例資料

患者,女，70歲，體質(zhì)量50 kg，主訴“間斷尿頻、尿急1個月”?；颊?年前診斷為尿道狹窄，曾行多次尿道擴張治療。1個多月前行尿道擴張后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高40 ℃，伴有尿頻、尿急、尿痛，發(fā)熱時伴有惡心、嘔吐等不適，在當?shù)蒯t(yī)院予以留置尿管、頭孢類抗感染等對癥治療(具體不詳)后效果欠佳，仍有間斷發(fā)熱。2019年5月28日以“泌尿系感染”收入院。既往病史：37歲時行宮頸癌放療術；6個月前住院時發(fā)現(xiàn)預激綜合征、慢性胃炎。入院診斷：(1)泌尿系感染；(2)雙腎積水；(3)尿道外口狹窄；(4)右側雙腎盂畸形；(5)慢性膀胱炎；(6)預激綜合征；(7)慢性非萎縮性胃炎；(8)宮頸癌放療術后。入院查體：T 36.6 ℃,P 80 次/min，R 20 次/min，BP 120/68 mmHg，身高148 cm。雙腰曲線對稱，雙腎區(qū)無隆起，雙腎區(qū)無叩痛、雙側輸尿管走行區(qū)無壓痛，恥骨上無隆起、壓痛。留置尿管3周，目前尿管通暢、尿液渾濁。輔助檢查：尿常規(guī)WBC 92.9個/μl↑，RBC 36.9個/μl↑，亞硝酸鹽(-)。血常規(guī)：WBC 6.25×109/L，中性粒細胞百分比72.7%，紅細胞3.59×1012/L↓，血紅蛋白99 g/L↓，血小板計數(shù)421×109/L↑。給予哌拉西林他唑巴坦(4∶1)2.5 g靜脈滴注，每天2次抗感染治療。5月31日(入院第4天)患者一般情況可，每天仍有間斷發(fā)熱，體溫最高值為38.5 ℃。尿培養(yǎng)：屎腸球菌(米諾環(huán)素、利福平、替考拉寧、四環(huán)素、萬古霉素、利奈唑胺、替加環(huán)素)敏感，菌落數(shù)>1×105CFU/ml。主管醫(yī)師請臨床藥師會診參與抗感染方案的制定。

2 抗感染治療經(jīng)過

臨床藥師通過詢問患者病史，結合患者臨床癥狀、尿常規(guī)及尿培養(yǎng)結果，綜合分析認為患者尿路感染仍存在。臨床藥師建議停用哌拉西林他唑巴坦改為萬古霉素0.75 g+0.9%氯化鈉注射液250 ml靜脈滴注，每24小時1次。醫(yī)師采納會診意見，6月5日，患者仍有間斷低熱，持續(xù)導尿通暢，尿液顏色清亮。尿常規(guī)：WBC 79個/μl↑，RBC 8 874.2個/μl↑；尿培養(yǎng)：屎腸球菌(菌落數(shù)8×104CFU/ml)，測萬古血藥濃度7.1 mg/L，臨床藥師建議調(diào)整萬古霉素用藥劑量至1 g +0.9%氯化鈉250 ml靜脈滴注，每24小時1次。6月8日行膀胱鏡檢查沖洗治療。6月10日患者期間未發(fā)熱，測萬古霉素血藥濃度9.8 mg/L，繼續(xù)原方案治療，6月14日，患者體溫正常，使用萬古霉素14 d，撥除導尿管后，尿頻、尿急癥狀明顯改善，尿常規(guī)正常，尿培養(yǎng)陰性，患者出院。治療期間患者肝、腎功能同前，未發(fā)生藥物不良反應。住院期間患者抗感染治療方案見表1，住院期間各項實驗室指標變化見表2。

表1 抗感染治療方案

表2 住院期間各項實驗室指標

3 藥學監(jiān)護

3.1 臨床藥師參與抗感染方案制定

3.1.1 尿路感染病原菌陽性評估：尿路感染應依據(jù)患者癥狀、體格檢查、實驗室和影像學檢查進行診斷，中段尿培養(yǎng)的病原學檢查是診斷尿路感染的金標準。根據(jù)我國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會頒布的現(xiàn)行尿路感染的病原學診斷標準[3]：(1)新鮮中段尿沉渣革蘭染色后用油鏡觀察，細菌>1個/視野；(2)新鮮中段尿細菌培養(yǎng)計數(shù)為105CFU/ml；(3)膀胱穿刺的尿培養(yǎng)陽性。符合上述指標之一者，可診斷為尿路感染。

該患者有尿頻、尿急癥狀，留置有導尿管，且在入院時更換了導尿管，尿液標本為導管尿，且尿培養(yǎng)菌落數(shù)為4×105CFU/ml，符合上述標準，因此，評估屎腸球菌為該尿路感染的致病菌。

3.1.2 尿路感染診斷類型的評估：不同類型的尿路感染治療方案不同。2017年《中國女性尿路感染診療專家共識》[3]根據(jù)臨床表現(xiàn)可以分為單純性尿路感染、復雜性尿路感染、反復發(fā)作尿路感染、無癥狀菌尿和尿道綜合征。女性復雜性尿路感染指患者伴有導致尿路感染或治療失敗風險增加的合并癥，存在尿路結構或功能異常，或其他潛在疾病。復雜性尿路感染的診斷標準：尿培養(yǎng)陽性，且至少存在1條潛在復雜因素如伴有導致尿路感染或治療失敗風險增加的合并癥，存在尿路結構或功能異常，或其他潛在疾病。

該患者有尿頻、尿急、尿痛等臨床表現(xiàn)。同時尿培養(yǎng)陽性，且存在尿路畸形(右側雙腎盂畸形)、明確的尿道口狹窄，曾經(jīng)多次行擴尿道治療。故可評估為復雜性尿路感染。

3.1.3 初始抗感染治療方案評估：根據(jù)2015版《抗菌藥物臨床應用功指導原則》、《尿路感染診斷與治療中國專家共識(2015版)》[4]對復雜性尿路感染的抗感染治療方案，初始經(jīng)驗性治療可選用氨基青霉素、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、第2/3代頭孢菌素；初始治療失敗或嚴重病例經(jīng)驗治療可選用哌拉西林、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、第3代頭孢菌素、碳青霉烯類等?；颊咴谕庠盒心虻罃U張、留置導尿管，廣譜抗生素治療1個月但效果不明顯，間斷有低熱的癥狀，入院后給予哌拉西林他唑巴坦治療4 d，初始經(jīng)驗性用藥選擇合理。

目前尿培養(yǎng)結果為屎腸球菌，且患者臨床癥狀未改善，仍有間斷的發(fā)熱，抗感染效果不佳，且藥敏結果提示屎腸球菌對青霉素類藥物耐藥，故可在初始治療方案失敗后，根據(jù)藥敏結果更換為敏感的抗生素治療。大量研究表明[5]，屎腸球菌對萬古霉素、利奈唑胺的耐藥率較低。故可選擇萬古霉素抗感染治療。

3.1.4 萬古霉素給藥方案的制定：萬古霉素具有獨特的藥代動力學特點，給藥劑量需考慮患者的年齡、體質(zhì)量、病情嚴重程度及腎功能情況等[6]。老年人在使用萬古霉素前，應根據(jù)肌酐清除率調(diào)整給藥方案，通常血清肌酐清除率采用C-G公式估算：血清肌酐清除率=(140-年齡)×實際體質(zhì)量/K×血清肌酐(當血清肌酐單位為mmol/L時，K取0．818;當血清肌酐單位為mg/L時，K取72;當為女性，上述公式需要乘以0.85)?；颊邽榕?，年齡70歲、體質(zhì)量51 kg，血清肌酐值101 μmol/L，代入公式進行計算得血清肌酐清除率為36.7 ml/min。查閱相關指南給藥方案如下：2011年《萬古霉素臨床應用中國專家共識》[6]建議血清肌酐清除率在20～50 ml/min，(輕度腎功能不全)推薦給藥方案為0.5 g,每12～24小時1次；2012年《萬古霉素臨床應用劑量中國專家共識》[7]建議血清肌酐清除率在30 ml/min，給藥方案為750 mg，每24小時1次；2015年《萬古霉素個體化給藥臨床藥師指引》[8]血清肌酐清除率在31～40 ml/min，給藥方案：15 mg/kg，每36小時1次；46版《熱病》建議血清肌酐清除率在10～50 ml/min，的給藥方案：15 mg/kg，每24～96小時1次。

綜上所述，臨床藥師會診建議如下：(1)根據(jù)以上腎功能的評估并且結合指南建議注射用萬古霉素750 mg(15 mg/kg)靜脈滴注，每24小時1次。(2)患者為老年女性、輕度腎功能不全，進行萬古霉素血藥濃度監(jiān)測。(3)監(jiān)測腎功能、出入量。(4)復查血常規(guī)、降鈣素原、C反應蛋白、尿常規(guī)及尿培養(yǎng)。

3.2 臨床藥師根據(jù)血藥濃度調(diào)整抗感染方案 研究結果表明[9]，萬古霉素血藥谷濃度<10 mg/L時，易產(chǎn)生耐藥性；血藥谷濃度>20 mg/L時，會增加腎毒性的風險；嚴重感染者，建議控制血藥谷濃度至15～20 mg/L。根據(jù)C-G公式計算得到患者肌酐清除率為36.7 ml/min，指南推薦[10]，腎功能不全的患者，推薦首次給藥72 h后開始監(jiān)測萬古霉素血藥谷濃度。故在用藥后72 h監(jiān)測萬古霉素血藥濃度為7.1 mg/L,低于目標血藥濃度，同時患者仍有間斷發(fā)熱、臨床癥狀無好轉，尿培養(yǎng)仍為屎腸球菌，綜合評估后建議調(diào)整萬古霉素給藥方案。谷濃度設定在10～15 μg/ml劑量調(diào)整原則，腎功能正常時對谷濃度<10 μg/m時，可減少1個給藥間隔[8]。但患者肌酐清除率低，故不適用減少給藥間隔。而2011年美國感染病協(xié)會MRSA指南推薦的起始劑量為15～20 mg/kg[11]，故將萬古霉素劑量調(diào)整為1 g(20 mg/kg)靜脈滴注，每24小時1次。

調(diào)整方案72 h后再次測血藥濃度為9.8 mg/L?；颊唧w溫正常，尿頻、尿急癥狀好轉，尿常規(guī)正常。研究顯示[12-13]，萬古霉素血藥濃度與年齡、腎功能、肝功能、用法用量是否合理和外周水腫存在顯著相關性，且老年患者使用萬古霉素個體差異較大，血藥谷濃度偏低。因此建議繼續(xù)原方案治療，患者好轉出院。

3.3 萬古霉素用藥監(jiān)護 萬古霉素靜脈給藥時，可能出現(xiàn)紅人綜合征，表現(xiàn)為一種顏面部、上胸部充血為主的一種不良反應，嚴重者可能導致患者喘憋、呼吸困難及血壓下降等[8]。研究顯示，在萬古霉素用藥過程中、用藥后均可發(fā)生紅人綜合征，應加強萬古霉素使用的管理[14]。臨床藥師告知護士在使用萬古霉素時注意滴注速度不宜過快，滴注時間至少在1 h以上。輸液過程中注意觀察患者是否出現(xiàn)惡心、嘔吐及顏面部潮紅等不適癥狀。

萬古霉素主要通過腎排泄，尤其對于老年人，輕度腎功能不全應關注使用萬古霉素過程中腎功能的損害問題[15]。因此，臨床藥師提醒醫(yī)師注意監(jiān)測和評估患者腎功能，以便及時發(fā)現(xiàn)不良反應。

4 總結和體會

綜上所述，在整個治療過程中臨床藥師通過查閱藥品說明書、相關診療指南和文獻，結合患者的情況為醫(yī)師提供了最佳的藥物治療方案；同時進行血藥濃度監(jiān)測并根據(jù)結果及時調(diào)整治療方案，為患者提出了個體化治療建議；臨床藥師每天參與查房時關注患者的病情變化；在優(yōu)化藥物治療的同時關注藥品不良反應問題，積極地提醒護士和患者用藥注意事項；最大程度地發(fā)揮了臨床藥師的專業(yè)作用，受到了醫(yī)師、護士和患者的好評，提高了臨床藥師的職業(yè)歸屬感和信任感。