陸婷，張薇

作者單位： 211100 南京市，南京醫(yī)科大學(xué)附屬江寧醫(yī)院

干燥綜合征是一種慢性、系統(tǒng)性、自身免疫性疾病，人們對其了解不多，診斷不足，治療不足。從通常的自身免疫性外分泌性疾病到最近被指定為自身免疫性上皮炎，干燥綜合征的過程是復(fù)雜的。臨床癥狀表現(xiàn)為外分泌腺(淚腺、唾液腺等)受累外，還出現(xiàn)干燥癥狀如口干、眼澀等，以及一些腺體外特征，如累及血管、皮膚、關(guān)節(jié)、內(nèi)臟及神經(jīng)系統(tǒng)等，臨床上關(guān)節(jié)痛、間質(zhì)性肺病及血小板減少患者多見。干燥綜合征在我國的發(fā)病率較高，并有逐年上升趨勢，男女比例為1∶(9～20)，發(fā)病年齡多在40～50歲[1]。目前臨床上對干燥綜合征的治療無很好的方案，在無內(nèi)臟受累的情況下以對癥處理為主，如口干則予以促唾液分泌藥物，眼澀則予以人工淚液，關(guān)節(jié)痛、內(nèi)臟、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)受累以免疫抑制劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素為主，但總體療效欠佳[2]。艾拉莫德是新型類風(fēng)濕性藥物，有利于減少淋巴細(xì)胞浸潤，可通過對免疫指標(biāo)的改善抑制免疫球蛋白G(IgG)的產(chǎn)生，但目前艾拉莫德片在臨床主要用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，有關(guān)艾拉莫德片治療原發(fā)性干燥綜合征的有效性、安全性及可能機(jī)制的研究均較缺乏。本研究觀察艾拉莫德聯(lián)合硫酸羥氯喹治療原發(fā)性干燥綜合征的有效性及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月-2020年5月于南京醫(yī)科大學(xué)附屬江寧醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院治療的原發(fā)性干燥綜合征患者96例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組48例。觀察組男1例，女47例；年齡(45.52±7.48)歲；病程(41.19±3.12)個(gè)月。對照組男1例，女47例；年齡(44.24±8.32)歲；病程(41.02±3.05)個(gè)月。2組患者性別、年齡、病程比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者或家屬均知情同意且簽署知情同意書。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2012年修訂的美國風(fēng)濕病學(xué)會分類(診斷)標(biāo)準(zhǔn)：(1)眼部體征：以下檢查≥1項(xiàng)陽性：①Schirmer試驗(yàn)陽性(+，≤5 mm/5 min)，囑患者雙眼向上看，用1個(gè)寬5 mm、長35 mm的條狀濾紙，一端折疊放在下瞼外或中1/3處的結(jié)膜囊內(nèi)，其余部分就自瞼裂懸掛在眼瞼之外，眼可睜開，記錄5 min濾紙條浸濕長度，前5 mm不記錄；②角膜染色(+，≥4分，van Bijsterveld計(jì)分法)。(2)組織學(xué)檢查：唇腺活檢病理提示淋巴細(xì)胞唾液腺炎且灶性指數(shù)≥1(無菌條件下取下唇腺活組織并應(yīng)用福爾馬林固定，經(jīng)石蠟包埋，切片，HE染色)。(3)抗Ro(SSA)或La(SSB)抗體陽性，或類風(fēng)濕因子(RF)陽性和抗核抗體(ANA)陽性1∶320。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)曾有過頸部、頭面部放療史；(2)丙型肝炎病毒感染、艾滋病、淋巴瘤、結(jié)節(jié)病及移植物抗宿主??；(3)抗乙酰膽堿藥物(如阿托品、顛茄等)的應(yīng)用；(4)其他免疫系統(tǒng)疾病(系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及混合結(jié)締組織病等)；(5)納入研究前6個(gè)月內(nèi)未使用過糖皮質(zhì)激素、生物制劑、免疫抑制劑；(6)視野缺損、視網(wǎng)膜病變或心臟傳導(dǎo)異常；(7)哺乳期或妊娠期女性；(8)對硫酸羥氯喹或艾拉莫德過敏者；(9)嚴(yán)重臟器受損者；(10)有移植排斥反應(yīng)者；(11)伴嚴(yán)重心腦血管、血液系統(tǒng)疾病者；(12)患消化性潰瘍或有消化性潰瘍既往史者。

1.3 治療方法 對照組予以硫酸羥氯喹(上海中西制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H19990263，規(guī)格：0.1 g)200 mg口服,每天早晚各1次。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)用艾拉莫德(先聲藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20110084，規(guī)格：25 mg)25 mg口服，每天早晚各1次。2組均治療12周。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 比較2組患者的臨床療效、治療前后血清學(xué)指標(biāo)[免疫球蛋白G(IgG)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、類風(fēng)濕因子(RF)]水平及不良反應(yīng)(胃腸道不良反應(yīng)、肝功能異常、皮疹、皮膚瘙癢、頭暈)發(fā)生情況。分別于2組治療前與治療12周后采集空腹肘靜脈血5 ml，用離心機(jī)在1 500 r/min速度下離心30 min，留取上層清液。采用免疫比濁法測定IgG、RF，采用溫式手工法測量ESR。

1.5 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)患者口干、眼澀、關(guān)節(jié)痛等癥狀、Schirmeri試驗(yàn)及關(guān)節(jié)疼痛VAS評分評定療效。顯效：口干、眼澀、關(guān)節(jié)疼痛明顯消失，Schirmeri試驗(yàn)>7 mm/5 min，關(guān)節(jié)疼痛VAS評分為0分，各項(xiàng)血清學(xué)指標(biāo)趨于正常；有效：口干、眼澀、關(guān)節(jié)痛有所改善，Schirmeri試驗(yàn)4～7 mm/5 min，關(guān)節(jié)疼痛VAS評分為1～3分，各項(xiàng)血清學(xué)指標(biāo)改善30%以上；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 治療12周后，觀察組患者總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(87.50% vs. 66.67%，χ2=5.897，P=0.015)。見表1。

表1 2組患者臨床療效比較 [例(%)]

2.2 治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較 治療前，2組患者IgG、ESR、RF水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12周后，2組患者的IgG、ESR、RF水平均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

表2 2組患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較

2.3 不良反應(yīng)比較 觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率為29.17%，對照組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率為27.08%，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.052，P=0.820)。見表3。

表3 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [例(%)]

3 討 論

干燥綜合征為多系統(tǒng)疾病，其危害僅次于系統(tǒng)性紅斑狼瘡，硫酸羥氯喹可增大唾液流率[3],從而改善干燥綜合征患者的口干癥狀，對單純外分泌腺受累的患者有一定作用，但對有關(guān)節(jié)疼痛、間質(zhì)性肺病、血液系統(tǒng)受累等癥狀的患者單用硫酸羥氯喹療效欠佳，目前干燥綜合征系統(tǒng)性損害的患者常使用免疫抑制劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療，但總體療效仍欠佳[4]。干燥綜合征的治療目的是緩解臨床癥狀，并盡量減少藥物不良反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量。因此，需要尋找治療效果好，且不良反應(yīng)小的藥物。

干燥綜合征的病因至今尚不明確，除與遺傳(HLA相關(guān)性)、病毒(EB病毒、巨細(xì)胞病毒、丙型肝炎病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒)感染、性激素水平有關(guān)，還認(rèn)為與調(diào)節(jié)性B細(xì)胞(Breg)、白介素-17(IL-17)、B細(xì)胞克隆性增生及淋巴細(xì)胞的缺陷有密切關(guān)系。B細(xì)胞介導(dǎo)的多種細(xì)胞因子在疾病進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，降低B細(xì)胞活性抑制免疫球蛋白產(chǎn)生是減輕臟器損傷、緩解病情進(jìn)展的關(guān)鍵。艾拉莫德為一種新型小分子抗風(fēng)濕類藥物，可抑制IL-1、IL-6等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，最先是作為一種解熱鎮(zhèn)痛藥物用于臨床，后來發(fā)現(xiàn)其可抑制免疫球蛋白IgM、IgG的產(chǎn)生，且可很好抑制關(guān)節(jié)滑膜炎性反應(yīng)，從而顯著降低關(guān)節(jié)炎性反應(yīng)的作用，后逐步用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的治療，與其他慢作用藥物相比起效快、療效好[5]。朱琦等[6]認(rèn)為艾拉莫德可通過下調(diào)RORCmRNA的表達(dá)水平從而影響Th17的細(xì)胞比例，以及升高調(diào)節(jié)性T細(xì)胞比例進(jìn)而改善病情。張靜等[7]研究認(rèn)為，艾拉莫德可通過抑制B細(xì)胞改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的疼痛，也可通過對B細(xì)胞的抑制從而改善原發(fā)性干燥綜合征患者的炎性癥狀。金彪[8]研究認(rèn)為艾拉莫德可通過降低外分泌腺腺體膽堿酶活性，從而促進(jìn)患者的外分泌，使淚液和唾液的分泌增加。吳曉暢等[9]使用艾拉莫德治療干燥綜合征的動物模型小鼠(NOD小鼠)，發(fā)現(xiàn)艾拉莫德干預(yù)干燥綜合征模型小鼠體內(nèi)炎性因子產(chǎn)生減少，特別是IL-17，且隨著艾拉莫德劑量增加，炎性因子IL-17降低更明顯，說明艾拉莫德可抑制干燥綜合征模型小鼠(NOD小鼠)外分泌腺淋巴細(xì)胞浸潤情況，且艾拉莫德可使模型鼠血清中炎性因子生成減少，從而明顯改善小鼠的外分泌腺分泌功能及生存質(zhì)量。李傳靜等[10]研究中艾拉莫德聯(lián)合治療的總有效率高達(dá)90.24%；且艾拉莫德可明顯降低患者IgG水平，與本研究的結(jié)果一致，本研究結(jié)果顯示，觀察組的總有效率為87.50%。王雪等[11]進(jìn)行了一個(gè)單中心、開放、自身對照的臨床研究，發(fā)現(xiàn)經(jīng)艾拉莫德治療16周后患者ESSDAI評分及ESSPRI評分均有所改善,且免疫球蛋白(IgG,IgA,IgM)、ERP、RF及外周血CD19+CD27+記憶性B細(xì)胞的百分率均較治療前降低，且艾拉莫德聯(lián)合組與單用硫酸羥氯喹組的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與本研究結(jié)果相符。

綜上所述，干燥綜合征的治療方案復(fù)雜多樣，艾拉莫德可有效抑制B細(xì)胞活化，通過抑制B細(xì)胞分泌各種細(xì)胞因子的方式抑制IgG的產(chǎn)生與腺體浸潤，以減小免疫球蛋白合成，減輕高球蛋白血癥及相關(guān)的血管炎與臟器損害，且安全性好，值得臨床推薦。