林存山，劉潔，楊曉莉

作者單位： 810000 西寧市，青海省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(林存山、楊曉莉)，急診內(nèi)科(劉潔)

急性腦梗死是一種嚴(yán)重影響人類健康的疾病，具有高致殘率、高病死率和高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)。針對(duì)急性腦梗死，靜脈溶栓是目前最有效的治療方法之一。作為急性腦梗死溶栓的常用藥物，阿替普酶溶栓后出現(xiàn)腦出血轉(zhuǎn)化、缺血再灌注損傷等不良反應(yīng)嚴(yán)重影響溶栓的成功率。而依達(dá)拉奉能夠減輕再灌注損傷，抑制阿替普酶誘導(dǎo)出血轉(zhuǎn)化，并通過(guò)清除氧自由基等發(fā)揮腦保護(hù)的作用。本文通過(guò)檢索PubMed、VIP、CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)阿替普酶聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦梗死隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，系統(tǒng)評(píng)價(jià)阿替普酶聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦梗死的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)干預(yù)措施及研究類型：依達(dá)拉奉聯(lián)合阿替普酶治療急性腦梗死的隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)；(2)納入患者類型：符合腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；無(wú)溶栓禁忌證，患者及家屬了解溶栓相關(guān)事宜，并簽署知情同意書(shū)；(3)結(jié)局指標(biāo)：參照全國(guó)第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)局指標(biāo)主要包括基本痊愈率、顯效率、有效率、總有效率、不良反應(yīng)、NIHSS評(píng)分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)排除重復(fù)文獻(xiàn)、納入研究較少、結(jié)局指標(biāo)不符合的文獻(xiàn)；(2)有腦梗死靜脈溶栓禁忌證等患者，如嚴(yán)重肝腎功能不全、精神疾病、顱內(nèi)出血等病史等，詳見(jiàn)2007年美國(guó)成人缺血性腦卒中急性期處理指南制定的標(biāo)準(zhǔn)[2]。

1.2 文獻(xiàn)檢索 檢索“急性腦梗死”“阿替普酶”“依達(dá)拉奉”及其同義詞、商品名，計(jì)算機(jī)檢索中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP,1989-2019.03.10)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI,1980-2019.03.10)、PubMed(建庫(kù)-2019.03.10)，并手工篩查納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.3 資料提取 根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.0版制定質(zhì)量評(píng)價(jià)提取表，指標(biāo)包括隨機(jī)、分配隱藏、盲法、資料的完整性、選擇性報(bào)道和其他偏倚。制定基本特征數(shù)據(jù)提取表，提取內(nèi)容主要包括：文獻(xiàn)信息、患者信息、干預(yù)措施、方法學(xué)特征、研究結(jié)果等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 2名操作者獨(dú)自完成文獻(xiàn)篩選、質(zhì)量評(píng)價(jià)和數(shù)據(jù)提取，分歧通過(guò)討論或提交第三方處理。應(yīng)用RevMan 5.3分析軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95%可信區(qū)間(CI)表示，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)平均差(SMD)其95%可信區(qū)間(CI)表示，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。異質(zhì)性分析采用卡方檢驗(yàn)，P>0.10為研究間無(wú)異質(zhì)性，反之亦然。并通過(guò)亞組分析(不同對(duì)照組干預(yù)措施)或敏感性分析(不同統(tǒng)計(jì)分析模型)，探索異質(zhì)性的可能原因。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 將3個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索得到的171篇文獻(xiàn)，按照排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最終納入8項(xiàng)研究[3-10]篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究的基本特征 8項(xiàng)研究的患者數(shù)量在50～115例范圍內(nèi)；試驗(yàn)組均采用依達(dá)拉奉用量均為30 mg，阿替普酶0.6～0.9 mg/kg，治療時(shí)間為7～14 d。有5項(xiàng)研究[3-7]報(bào)道了依達(dá)拉奉聯(lián)合阿替普酶治療急性腦梗死患者的總有效率、顯效率、有效率的結(jié)果；所有研究均報(bào)道了NIHSS評(píng)分；2項(xiàng)研究[4，7]道了有不良反應(yīng)發(fā)生。各研究的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的8項(xiàng)研究均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，均有詳細(xì)的納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)完整，但均未報(bào)道隨機(jī)分配方法。7項(xiàng)研究[3-9]報(bào)道基礎(chǔ)治療情況，8項(xiàng)研究均報(bào)道未發(fā)現(xiàn)有其他偏倚來(lái)源。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表2。

表2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率：5項(xiàng)研究[3-7]報(bào)道了總有效率結(jié)果。

異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果:χ2=9.10，P=0.06，I2=56%，各研究間有異質(zhì)性，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，見(jiàn)圖2。由圖2可知，Z=4.92，P<0.00001,[RR=1.31，95%CI(1.18,1.46)]。結(jié)果表明，阿替普酶聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦梗死的總有效率高于單用組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖2 2組治療急性腦梗死總有效率的Meta分析森林圖

2.4.2 基本痊愈率：3項(xiàng)研究[4，6-7]報(bào)道了基本痊愈率結(jié)果。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果:χ2=0.75，P=0.69，I2=0%，各研究間具有同質(zhì)性，應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析，見(jiàn)圖3。由圖3可知，Z=1.65，P=0.10,[OR=1.72，95%CI(0.90，3.26)]。結(jié)果表明，阿替普酶聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦梗死的基本痊愈率高于單用組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖3 2組治療急性腦梗死基本痊愈率的Meta分析森林圖

2.4.3 顯效率：5項(xiàng)研究[3-7]報(bào)道了顯效率結(jié)果。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果: χ2=2.16，P=0.71，I2=0%，各研究具有同質(zhì)性，應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析，見(jiàn)圖4。由圖4可知，Z=3.00，P=0.003，[OR=2.03，95%CI(1.28，3.23)]。結(jié)果表明，阿替普酶聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦梗死的顯效率高于單用組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖4 2組治療急性腦梗死顯效率的Meta分析森林圖

2.4.4 有效率：5項(xiàng)研究[3-7]報(bào)道了有效率結(jié)果。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：χ2=7.81，P=0.10,I2=49%，各研究間具有同質(zhì)性，應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析，見(jiàn)圖5。由圖5可知，Z=0.01，P=0.99，[OR=1.00，95%CI(0.66,1.51)]。結(jié)果表明，阿替普酶聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦梗死的有效率高于單用組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖5 2組治療急性腦梗死有效率的Meta分析森林圖

2.4.5 NIHSS評(píng)分：8項(xiàng)研究[3-10]均報(bào)道了NIHSS評(píng)分結(jié)果。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果:χ2=130.63，P<0.00001,I2=95%，表明各研究間有明顯異質(zhì)性，用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，見(jiàn)圖6。由圖6可知，Z=4.13，P<0.00001,[RR=-1.69，95%CI(-2.5，-0.89) ]。結(jié)果表明，阿替普酶聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦梗死的NIHSS評(píng)分低于單用組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖6 2組治療急性腦梗死NIHSS評(píng)分的Meta分析森林圖

2.4.6 不良反應(yīng)發(fā)生率：2項(xiàng)研究(4、7)報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率。不良反應(yīng)包括腦出血、一過(guò)性肝功能損害，對(duì)癥處理后均恢復(fù)，試驗(yàn)組和對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

急性腦梗死患者在溶栓時(shí)間窗內(nèi)給予阿替普酶，阿替普酶通過(guò)賴氨酸殘基與纖維蛋白結(jié)合，并在血栓部位激活纖溶酶原，從而溶解局部血栓，使梗死部位血管再通[11-13]。依達(dá)拉奉具有強(qiáng)效的抗氧化能力，而且能夠高效通過(guò)血腦屏障，通過(guò)清除氧自由基抑制脂質(zhì)氧化反應(yīng)，抑制黃嘌呤氧化酶、次黃嘌呤氧化酶，減輕氧化應(yīng)激對(duì)血管內(nèi)皮的損害，并抑制遲發(fā)型神經(jīng)元死亡。大量臨床研究表明阿替普酶聯(lián)合依達(dá)拉奉能夠明顯降低溶栓后顱內(nèi)出血、腦缺血再灌注損傷、血管再閉塞等溶栓并發(fā)癥的發(fā)生[14-15]。

在腦缺血、溶栓后腦再灌注過(guò)程中，促炎因子大量釋放纖溶酶、水解酶，使金屬機(jī)制蛋白酶活化、含量增加，活化的金屬機(jī)制蛋白酶加快血管基底層及內(nèi)皮細(xì)胞中緊密連接蛋白降解，血腦屏障通透性增加，導(dǎo)致腦水腫及甚至出血轉(zhuǎn)化。同時(shí)氧化應(yīng)激反應(yīng)通過(guò)活性氧直接損傷細(xì)胞膜中的脂質(zhì)、蛋白質(zhì)及蛋白質(zhì)酶類、DNA，還可通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子影響NF-KB直接造成細(xì)胞損傷。金屬基質(zhì)蛋白酶和氧化應(yīng)激同時(shí)也可誘發(fā)細(xì)胞凋亡[16-19]。Lukic-Panin等[20]研究顯示，依達(dá)拉奉能夠有效減少金屬基質(zhì)蛋白酶的表達(dá)及氧化應(yīng)激對(duì)血腦屏障的破壞。緊密連接中的閉合蛋白和膠原蛋白，在單用RT-PA溶栓中表達(dá)降低，而在阿替普酶聯(lián)合依達(dá)拉奉組中明顯修復(fù)。

溶栓后顱內(nèi)出血是溶栓最常見(jiàn)的并發(fā)癥，溶栓治療導(dǎo)致顱內(nèi)出血的機(jī)制尚不清楚，可能與血腦屏障破壞、血管壁損傷、溶栓藥物繼發(fā)的纖溶作用等有關(guān)。Yagi等[21]研究證明依達(dá)拉奉通過(guò)抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞中金屬機(jī)制蛋白酶和NF-KB的表達(dá)，降低氧化應(yīng)激對(duì)脂質(zhì)、DNA、蛋白質(zhì)的損害，保護(hù)血腦屏障。減少溶栓后顱內(nèi)出血的發(fā)生。Yamaguchi等[22]大規(guī)模隊(duì)列研究也顯示阿替普酶聯(lián)合依達(dá)拉奉可以有效改善閉塞動(dòng)脈的再通率，減少溶栓后36 h顱內(nèi)出血的發(fā)生率。從而提高溶栓的安全性。

本研究通過(guò)對(duì)阿替普酶聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦梗死的臨床對(duì)照研究數(shù)據(jù)進(jìn)行歸類提取、有效指標(biāo)合并、異質(zhì)性檢驗(yàn)等，從而對(duì)阿替普酶聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦梗死的綜合效應(yīng)進(jìn)行定量分析。研究結(jié)果顯示，阿替普酶聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦梗死的總有效率、顯效率、有效率、NIHSS評(píng)分明顯優(yōu)于單用阿替普酶或常規(guī)治療。安全性方面，僅有2項(xiàng)研究[4，7]報(bào)道了不良反應(yīng)，主要包括腦出血、一過(guò)性肝功能損害等，無(wú)詳細(xì)報(bào)道不良反應(yīng)病例，試驗(yàn)組和對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

但本研究納入對(duì)象的數(shù)量、質(zhì)量、研究樣本數(shù)等均有局限性，對(duì)研究結(jié)果的可靠性產(chǎn)生了一定的影響。阿替普酶聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦梗死的療效和安全性，有待大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)價(jià)。