朱志敏,杜奕,張佳彥,李菲,李梓盟,付麗娜,王剛

根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)惡性腫瘤研究機(jī)構(gòu)發(fā)布的《全球癌癥報(bào)告》，2018年發(fā)現(xiàn)約有1 810萬(wàn)新的惡性腫瘤患者，有960萬(wàn)患者死于惡性腫瘤。惡性腫瘤患者人數(shù)逐年大幅提升，是現(xiàn)在危害我國(guó)居民健康的主要原因，每年的發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)分別占全球的23.7%和30%[1]。惡性腫瘤治療除傳統(tǒng)療法外，還有新興的免疫、生物治療，其中聯(lián)合使用抗腫瘤中藥注射劑是抗腫瘤綜合治療的重要組成部分，可有效緩解放化療的不良反應(yīng)、減少腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，同時(shí)提高患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者的生存期[2]。為分析抗腫瘤中藥注射劑的臨床應(yīng)用情況，指導(dǎo)抗腫瘤中藥注射劑的合理使用，促進(jìn)臨床使用的安全性及有效性，本研究對(duì)某院使用量最多的4種抗腫瘤中藥注射劑艾迪注射液、參芪扶正注射液、復(fù)方苦參注射液、康艾注射液進(jìn)行評(píng)價(jià)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 利用醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)按月份分層隨機(jī)抽取某院2018年7月-2019年6月使用4種抗腫瘤中藥注射劑住院患者各60例，共240例，病歷資料完整，排除非腫瘤疾病及病歷資料不完整的患者。

1.2 信息采集 采用回顧性研究方法，通過(guò)編制調(diào)查表收集符合納入標(biāo)準(zhǔn)患者相關(guān)信息(病案號(hào)、性別、年齡、臨床診斷)、4種抗腫瘤中藥注射劑使用情況(包括抗腫瘤中藥注射劑藥品名稱(chēng)、給藥劑量、溶媒選擇、溶媒量、給藥頻次、療程、聯(lián)合用藥情況)、費(fèi)用(4種抗腫瘤中藥注射劑使用數(shù)量、銷(xiāo)售金額)。

1.3 分析方法 采用WHO推薦的限定日劑量(DDD)、用藥頻度(DDDs)、日均費(fèi)用(DDDc)、排序比(B/A)等藥物利用指標(biāo)進(jìn)行分析。DDD值參照《新編藥物學(xué)》(第18版),未收載的參照藥品說(shuō)明書(shū)結(jié)合常用劑量。DDDs為總用藥量與該藥DDD的比值，DDDs值越大，表明該藥使用頻率越高，選擇傾向性越大；DDDc為總銷(xiāo)售金額與該藥DDDs的比值，DDDc代表藥品使用成本，表明在經(jīng)濟(jì)上患者的接受程度，DDDc值越大，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)越重。B/A為藥品銷(xiāo)售金額排序(B)與DDDs排序(A)的比值，B/A=1，同步性良好，說(shuō)明藥品價(jià)格與患者接受程度一致，有較好的經(jīng)濟(jì)效益與社會(huì)效益；B/A<1，表明藥品價(jià)格偏高，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重；B/A>1，說(shuō)明藥品價(jià)格較低，使用量較多。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 逐份查閱抽取的240例患者，依據(jù)《中藥注射劑臨床使用基本原則》《中成藥臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》《醫(yī)院處方點(diǎn)評(píng)管理規(guī)范(試行)》、藥品說(shuō)明書(shū)及相關(guān)參考文獻(xiàn)等，采用頻數(shù)統(tǒng)計(jì)及關(guān)聯(lián)分析等方法統(tǒng)計(jì)患者的基本信息、臨床辨證、用法用量、療程、溶媒的使用情況及聯(lián)合用藥等。

1.5 使用安全性 記錄4種抗腫瘤中藥注射劑在使用過(guò)程中發(fā)生的不良反應(yīng)，并根據(jù)我國(guó)不良反應(yīng)/事件因果關(guān)系評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，判斷其與抗腫瘤中藥注射劑的相關(guān)性。

2 結(jié) 果

2.1 4種抗腫瘤中藥注射劑的使用情況 4種抗腫瘤中藥注射劑的藥品銷(xiāo)售金額排序與DDDs排序一致，B/A比值均為1。見(jiàn)表1。4種抗腫瘤中藥注射劑中康艾注射液用藥頻率最高(DDDs=5 557.00),且患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)最重(DDDc=254.18)；艾迪注射液用藥頻率最低(DDDs=394.13),患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)排名第二位(DDDc=184.46)；參芪扶正注射液患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)最低(DDDc=122.16),用藥頻率排名第三位(DDDs=1 345.00)。

表1 4種抗腫瘤中藥注射劑的使用情況

2.2 抗腫瘤中藥注射劑使用合理性評(píng)價(jià) 240例患者中，不合理用藥158例(65.83%)，超劑量用藥占10.83%，溶媒量超量占25.42%，溶媒量不足占25.00%，未出現(xiàn)無(wú)適應(yīng)證或超適應(yīng)證用藥。見(jiàn)表2。

表2 抗腫瘤中藥注射劑使用合理性評(píng)價(jià)

2.2.1 用法用量和療程：240例患者中，4種抗腫瘤中藥注射劑的給藥頻次及給藥方式均符合說(shuō)明書(shū)的要求。其中超劑量用藥26例(10.83%)，低劑量用藥6例(2.50%)，超療程用藥1例(0.42%)。見(jiàn)表3。

表3 使用劑量和療程情況 [例(%)]

2.2.2 溶媒選擇和藥物濃度：240例患者中，溶媒量超量61例(25.42%)，其中復(fù)方苦參注射液58例(95.08%)，艾迪注射液3例(4.92%)。溶媒量不足60例(25.00%)，其中艾迪注射液57例(95.00%)，復(fù)方苦參注射液2例(3.33%)，康艾注射液1例(1.67%)。未使用推薦溶媒4例(1.67%)，均為復(fù)方苦參注射液。

2.2.3 與其他中藥注射液聯(lián)用情況：240例患者中，與其他中藥注射劑聯(lián)用103例(42.92%)，其中艾迪注射液46例，參芪扶正注射液和康艾注射液各22例，復(fù)方苦參注射液13例。聯(lián)合使用的中藥注射劑種類(lèi)高達(dá)12種，其中參芪扶正注射液有1例患者同時(shí)聯(lián)用醒腦靜注射液和腎康注射液。聯(lián)合使用最多的中藥注射劑分別為參麥注射液(37例)、鴉膽子注射液(21例)、康萊特注射液(13例)。見(jiàn)表4。

表4 4種抗腫瘤中藥注射液藥品聯(lián)用情況 (例)

2.2.4 不良反應(yīng)：240例患者中發(fā)生抗腫瘤中藥注射劑相關(guān)不良反應(yīng)2例，其中1例患者滴注參芪扶正注射液過(guò)程中自覺(jué)出現(xiàn)耳鳴，全身不適，即刻停止使用，約1 h后患者癥狀改善；另外1例患者使用艾迪注射液第3天發(fā)現(xiàn)全身有紅色皮疹同時(shí)伴有瘙癢，予以停止給藥，立即給予地塞米松注射液5 mg靜脈滴注，第4天患者皮疹好轉(zhuǎn)。根據(jù)我國(guó)不良反應(yīng)/事件因果關(guān)系評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，該2例不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)均為“可能”，停藥并給予相應(yīng)的處理后好轉(zhuǎn)。

3 討 論

抗腫瘤中藥注射劑為腫瘤患者的輔助治療藥物，在臨床上常與基礎(chǔ)的化療藥物聯(lián)合使用，用于腫瘤患者的輔助治療，達(dá)到減少化療的不良反應(yīng)、增加對(duì)化療的敏感性、增強(qiáng)機(jī)體的免疫力、提高腫瘤患者生存質(zhì)量的目的[3]。由于人們對(duì)中醫(yī)藥認(rèn)識(shí)方面的偏差及抗腫瘤中藥注射劑研究的局限，抗腫瘤中藥注射劑在臨床上的使用越來(lái)越頻繁，其不合理用藥的現(xiàn)象也越來(lái)越多[4]。為發(fā)揮抗腫瘤中藥注射劑的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)保障患者用藥的安全性，本文對(duì)某院住院患者抗腫瘤中藥注射劑使用情況進(jìn)行臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)。

3.1 總體使用情況 本研究的4種抗腫瘤中藥注射液為腫瘤患者的輔助治療藥物。艾迪注射液是通過(guò)抑制腫瘤血管的新生，減少腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制、修復(fù)、能量代謝及致癌活性物質(zhì)基因編碼蛋白的表達(dá)，達(dá)到治療的目的[5]。參芪扶正注射液由黨參、黃芪等組成，黨參通過(guò)提高紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血紅蛋白含量抑制炎性因子，黃芪對(duì)淋巴細(xì)胞功能有完全性免疫恢復(fù)的功效[6]。復(fù)方苦參注射液可抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤新生血管的形成[7]?？蛋⑸湟旱目鼓[瘤作用是通過(guò)提高免疫細(xì)胞的活性，選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞[8]。本研究結(jié)果顯示，B/A比值均為1，說(shuō)明藥品價(jià)格與患者接受程度一致，有較好的經(jīng)濟(jì)效益與社會(huì)效益。

3.2 用法用量和療程 中藥注射劑超推薦劑量使用易引起藥源性疾病，同時(shí)藥物劑量加大會(huì)顯著增加不良反應(yīng)/事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[9]。伍延婷等[10]研究表明，復(fù)方苦參注射液引起不良反應(yīng)/事件中，超劑量用藥是主要的誘因。王德才等[11]研究發(fā)現(xiàn)，中藥注射劑致死患者中20%與用藥劑量大或藥液濃度高有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方苦參注射液超劑量用藥26例，需密切關(guān)注患者的用藥安全性。中藥注射劑低于推薦劑量使用，可能無(wú)法達(dá)到預(yù)期的治療效果，導(dǎo)致治療失敗并造成藥物浪費(fèi)。本研究發(fā)現(xiàn)低劑量用藥6例。藥品使用劑量是否正確是合理安全用藥的重要內(nèi)容，臨床科室使用過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)格遵循藥品說(shuō)明書(shū)的規(guī)定。超療程使用中藥注射劑會(huì)加大藥物在體內(nèi)的蓄積，增加不良反應(yīng)/事件發(fā)生率[12]。本研究中參芪扶正注射液有1例使用療程為22 d，超出說(shuō)明書(shū)推薦的21 d，臨床醫(yī)師與藥師需關(guān)注抗腫瘤中藥注射劑療程的選擇。

3.3 溶媒及溶媒劑量的選擇 溶媒用量正確是合理用藥的重要內(nèi)容，應(yīng)嚴(yán)格遵循中藥注射劑說(shuō)明書(shū)中推薦輸注的用量，更改溶媒用量可使藥物濃度發(fā)生改變，降低藥物的溶解度[13]。本研究中溶媒使用量不規(guī)范是突出問(wèn)題。抽取的240份患者中，溶媒使用量不足占25.00%，超溶媒量使用占25.43%。艾迪注射液的推薦溶媒為生理鹽水或5%～10%葡萄糖注射液400～450 ml，有文獻(xiàn)報(bào)道，1例肝癌患者使用艾迪注射液100 ml，溶媒為5%葡萄糖注射液250 ml，靜脈滴注后出現(xiàn)面部發(fā)熱、皮疹、全身瘙癢、心悸[14]。本研究中同樣發(fā)現(xiàn)1例患者使用艾迪注射液60 ml，溶媒為生理鹽水250 ml，每天1次，于第3天發(fā)現(xiàn)全身有紅色皮疹同時(shí)伴有瘙癢。這2例不良反應(yīng)的共同點(diǎn)均是選擇的溶媒量不足、藥物濃度偏大，臨床醫(yī)師在使用艾迪注射液時(shí)應(yīng)予以重點(diǎn)關(guān)注。復(fù)方苦參注射液推薦使用的溶媒為生理鹽水200 ml，本研究發(fā)現(xiàn)該藥選擇的稀釋溶媒多數(shù)為生理鹽水250 ml，占超溶媒量使用的95.08%。據(jù)調(diào)查發(fā)現(xiàn)為了減輕護(hù)士的工作量，臨床醫(yī)師會(huì)選擇相近劑量的溶媒使用，這必然會(huì)使藥物的濃度增加或降低，藥物濃度過(guò)高，溶液中的微粒就越多，溶液的穩(wěn)定性越差，不良反應(yīng)/事件的發(fā)生率也越高；藥物濃度不足可能影響藥物的療效。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)重視對(duì)溶媒及溶媒劑量的選擇，臨床藥師也應(yīng)加強(qiáng)在藥學(xué)監(jiān)護(hù)中的關(guān)注。

3.4 聯(lián)合用藥情況 為確保中藥注射劑使用過(guò)程中的安全性,均應(yīng)單獨(dú)使用，嚴(yán)禁混合配伍，謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥。由于中藥注射劑成分復(fù)雜，在與其他藥品聯(lián)合使用時(shí)，易導(dǎo)致藥物相互作用，可能會(huì)發(fā)生氧化、水解、聚合等反應(yīng)，出現(xiàn)顏色改變、渾濁或沉淀，影響藥物的治療效果，甚至可能會(huì)增加不良反應(yīng)/事件的發(fā)生率[15]。抽取的患者中有103例存在聯(lián)合使用其他中藥注射劑，占42.92%，雖然無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生，同樣應(yīng)保持高度警惕。在臨床使用中藥注射劑時(shí)，應(yīng)盡量避免與其他藥物聯(lián)合使用，在用藥期間應(yīng)密切觀察患者的反應(yīng)，避免藥物不良反應(yīng)/事件的發(fā)生。同時(shí)對(duì)抗腫瘤中藥注射劑聯(lián)合用藥方面還需進(jìn)一步的循證醫(yī)學(xué)驗(yàn)證。

4 小 結(jié)

本研究發(fā)現(xiàn)某院4種抗腫瘤中藥注射劑藥品價(jià)格與患者接受程度一致，有較好的經(jīng)濟(jì)效益與社會(huì)效益。使用不合理的現(xiàn)象包括超劑量用藥、溶媒量超量、溶媒量不足等，因此在劑量及稀釋溶媒劑量的合理選擇上有待加強(qiáng)。在臨床應(yīng)用中應(yīng)嚴(yán)格遵循《中藥注射劑臨床使用基本原則》，不能隨意增減藥物和溶媒的劑量，盡量避免聯(lián)合用藥。臨床工作者應(yīng)遵循藥品說(shuō)明書(shū)和臨床指南使用藥物，共同促進(jìn)藥物的合理使用，確保藥物臨床應(yīng)用的安全性及有效性。