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        糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者血清中脂肪細(xì)胞因子的表達(dá)及其影響因素分析△

        2021-01-29 03:33:08李瑩瑩藺曉慧
        眼科新進(jìn)展 2021年1期
        關(guān)鍵詞:視網(wǎng)膜細(xì)胞因子脂肪

        李瑩瑩 藺曉慧

        近年來,糖尿病的患病人數(shù)激增且呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)。根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)(IDF)發(fā)布的第9版《全球糖尿病地圖》,全球范圍內(nèi)20~79歲人群中罹患糖尿病的人數(shù)約為4.63億[1]。糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病率也呈現(xiàn)逐年增高的趨勢(shì)[2-3]。糖尿病性視網(wǎng)膜病變(DR)是導(dǎo)致糖尿病患者視力低下或致盲的首要原因。炎癥學(xué)說中提到,糖尿病患病與機(jī)體免疫力下降及慢性炎癥相關(guān),脂肪內(nèi)分泌環(huán)境與自身免疫系統(tǒng)互相影響,導(dǎo)致胰島素紊亂,進(jìn)而導(dǎo)致糖尿病。脂肪細(xì)胞分泌特定的脂肪細(xì)胞因子,進(jìn)而干擾脂肪細(xì)胞“錯(cuò)誤”地產(chǎn)生更多的炎癥因子,進(jìn)一步干擾胰島素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),最終導(dǎo)致胰島素紊亂[4]。其中Apelin、Omentin-1是影響DR發(fā)展的兩個(gè)重要脂肪細(xì)胞因子。Kasai等[5]研究表明,抑制Apelin可減少病理性血管生成。Tan等[6]研究表明,Omentin-1可降低C反應(yīng)蛋白(CRP)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)誘導(dǎo)的體外細(xì)胞遷移和血管生成。Li等[7]、Yasir等[8]研究表明,多種脂肪因子在2型糖尿病及其微血管并發(fā)癥中發(fā)揮重要作用。本研究擬分析Apelin、Omentin-1在DR患者血清中的表達(dá)變化,并分析其與脂質(zhì)代謝、胰島素抵抗等臨床指標(biāo)的相關(guān)性,以期為DR防治提供突破點(diǎn)。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料收集2018年11月至2019年11月就診于內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院眼科、內(nèi)分泌科符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者的臨床資料,其中2型糖尿病患者合并DR者為DR組,未合并DR(NDR)者為NDR組。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)依據(jù)1999年WHO制定的糖尿病診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)確診為2型糖尿病;(2)經(jīng)檢眼鏡散瞳檢查,在有視網(wǎng)膜出血、滲出和微動(dòng)脈瘤的患者中,進(jìn)一步行眼底OCT檢查、熒光素眼底血管造影(FFA)確診為DR。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并青光眼、葡萄膜炎、視網(wǎng)膜色素變性、濕性老年性黃斑變性或致密核性白內(nèi)障,不能行眼底檢查者;(2)合并2型糖尿病外的各類型糖尿病或其他代謝性疾?。?3)合并急性或慢性感染、心腦血管疾病、糖尿病腎病、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病、腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能不全等;(4)3個(gè)月內(nèi)有手術(shù)治療史者;(5)妊娠、哺乳期者;(6)長(zhǎng)期服用影響Apelin、Omentin-1的藥物,如他汀類、胰島素促泌劑等;(7)癲癇、精神異常、無法配合者。收集同期在我院眼科行白內(nèi)障手術(shù)治療者及門診健康體檢者作為正常對(duì)照組(NC組),入選標(biāo)準(zhǔn):無糖尿病病史及家族史,無服用影響Apelin、Omentin-1的藥物,空腹血糖<6.19 mmol·L-1,糖化血紅蛋白(HbA1c)<6.5%。記錄所有入選者的性別、年齡、血壓及體質(zhì)量指數(shù)(BMI)等基礎(chǔ)信息。入選者均知情同意,并簽署知情同意書。本研究符合《赫爾辛基宣言》,并通過我院倫理委員會(huì)審批。

        1.2 方法所有入選者均空腹>10 h后,于第2天清晨抽取靜脈血兩管,每管各3 mL,一管用于生化指標(biāo)檢測(cè),一管用于蛋白檢測(cè)。

        1.2.1 生化指標(biāo)檢測(cè)Apelin和Omentin-1蛋白ELISA檢測(cè)試劑盒均購自上海江萊生物公司,其中,Apelin試劑盒測(cè)定范圍為0.1~8.0 μg·L-1,Omentin-1試劑盒測(cè)定范圍為0.1~64.0 μg·L-1;最低檢測(cè)濃度小于0.1 μg·L-1。采用羅氏Cobas c701全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、空腹血漿葡萄糖(FPG)、空腹C肽、超敏CRP(hs-CRP)等指標(biāo)的濃度。胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)= FPG×空腹胰島素(FINS)濃度/22.5。TyG指數(shù)=ln[空腹血清TG濃度×FPG/2]。采用普萊默斯醫(yī)療器械(上海)有限公司的Trinity Biotech Premier Hb9210儀測(cè)量HbA1c水平。

        1.2.2 ELISA檢測(cè)抽取的靜脈血靜置30 min后于離心機(jī)中3000 r·min-1離心10 min,分離上層血清,用1000 μL移液器抽取血清,置于2 mL凍存管中,整個(gè)過程盡量無菌操作,于-80 ℃冰箱保存待檢,避免反復(fù)凍融。采用ELISA檢測(cè)Apelin、Omentin-1蛋白在血清中的濃度,具體操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

        2 結(jié)果

        2.1 一般臨床指標(biāo)的比較三組間性別分布、舒張壓及HDL-C、LDL-C、TC水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)。與NC組相比,DR組、NDR組患者的年齡、HOMA-IR、TyG指數(shù)及FPG、TG、HbA1c水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)。DR組患者的病程長(zhǎng)于NDR組,DR組患者的BMI、收縮壓均高于NDR組和NC組,DR組患者h(yuǎn)s-CRP、FINs水平均高于NC組,空腹C肽水平低于NC組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)。DR組、NDR組患者血清Apelin蛋白水平均高于NC組,且DR組高于NDR組;DR組、NDR組患者血清Omentin-1蛋白水平均顯著低于NC組,且DR組低于NDR組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.01)(見表1)。

        表1 三組間一般資料與臨床指標(biāo)的檢測(cè)結(jié)果

        2.2 Apelin及Omentin-1水平與臨床資料的相關(guān)性分析血清Apelin水平與糖尿病的嚴(yán)重程度、BMI、FPG、HbA1c、HOMA-IR、TyG指數(shù)、hs-CRP均呈正相關(guān)(均為P<0.05),與Omentin-1水平呈負(fù)相關(guān)(P<0.001);血清Omentin-1水平與糖尿病的嚴(yán)重程度、病程、BMI、FPG、HOMA-IR、HbA1c、hs-CRP、TyG指數(shù)均呈負(fù)相關(guān)(均為P<0.05)(見表2)。

        表2 Apelin、Omentin-1水平與各臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析

        2.3 Apelin及Omentin-1水平與其他臨床指標(biāo)的多元回歸分析以是否患有DR作為因變量(變量賦值:患病=1,未患病=0),將單因素分析P≤0.100 的自變量(FPG、Apelin、Omentin-1)納入,行l(wèi)ogistic回歸分析。結(jié)果顯示,Apelin是發(fā)生DR的危險(xiǎn)因素(β=0.054,OR=1.056,P=0.030),Omentin-1是保護(hù)性因素(β=-0.106,OR=0.900,P=0.001)。

        2.4 Apelin與Omentin-1的ROC分析在2型糖尿病患者中,Omentin-1在檢測(cè)DR方面表現(xiàn)優(yōu)于Apelin。Omentin-1的AUC為0.771,大于Apelin的AUC為0.739。當(dāng)兩者聯(lián)合診斷DR時(shí),AUC為0.791(見表3,圖1)。

        表3 Apelin、Omentin-1的ROC檢測(cè)結(jié)果

        圖1 Apelin、Omentin-1的ROC曲線 A:Apelin的ROC曲線;B:Omentin-1的ROC曲線;C:Apelin和Omentin-1聯(lián)合的ROC曲線。

        Apelin的約登指數(shù)最大為0.400,該取值下診斷敏感度為80.0%,特異度為60.0%。Omentin-1的約登指數(shù)最大為0.500,該取值下診斷敏感度為87.5%,特異度為67.5%。當(dāng)兩者聯(lián)合診斷時(shí),約登指數(shù)最大為0.525,該取值下敏感度為95.0%,特異度為60.0%。

        3 討論

        糖尿病是一個(gè)受多因素、多環(huán)節(jié)、多基因影響且需要終身治療的疾病,在我國(guó)眾多糖尿病患者中,DR的患病率高達(dá)44.0%~51.3%[9]。脂肪細(xì)胞因子在血管病變中的作用尤為重要,使其在糖尿病及其并發(fā)癥的研究中成為了一個(gè)新的突破點(diǎn)。Apelin在調(diào)節(jié)免疫功能及葡萄糖穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用[10],其在血清中的表達(dá)水平與肥胖及胰島素水平具有相關(guān)性[11]。Omentin基因位點(diǎn)與2型糖尿病致病基因在同一染色體區(qū)域,故認(rèn)為Omentin與2型糖尿病間有某種聯(lián)系[12]。Omentin-1在視網(wǎng)膜的脂肪組織中有較高的特異性,多表達(dá)于微血管視網(wǎng)膜脂肪組織[13]。在抗炎方面,Omentin-1可以阻斷較多炎癥介質(zhì)活化及釋放,并改善內(nèi)皮細(xì)胞功能[14]。

        本研究發(fā)現(xiàn),與NC組相比,DR組與NDR組血清中Apelin水平均升高,Omentin-1水平均降低,且DR組較NDR組變化更明顯,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)。Du等[15]研究表明,增生型DR患者的Apelin血清濃度顯著高于NDR患者(P<0.05),而PDR與非增生型DR患者之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Tao等[16]研究發(fā)現(xiàn),PDR患者玻璃體中的Apelin濃度顯著高于NDR患者(P<0.05),但兩組之間血漿中Apelin的濃度差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),與本研究結(jié)果不同的原因可能是由于不同的研究受試者入選標(biāo)準(zhǔn)不一致,或可能與受試者服用不同降糖藥物及是否應(yīng)用胰島素有關(guān)。本研究通過logistic回歸分析、ROC曲線預(yù)測(cè)分析表明,兩種脂肪因子在診斷DR時(shí)具有一定的可靠性,Apelin是發(fā)生DR的危險(xiǎn)因素,而Omentin-1是保護(hù)性因素。

        另外,本研究發(fā)現(xiàn),hs-CRP與血清Apelin呈正相關(guān),與Omentin-1呈負(fù)相關(guān)。炎癥是形成視網(wǎng)膜新生血管的主要原因之一,視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞對(duì)炎癥刺激具有較高的反應(yīng)性,在炎癥刺激下可增加多種細(xì)胞因子的表達(dá)。Du等[15]研究顯示,在CRP和Apelin水平之間未找到明確的相關(guān)性。結(jié)論不同可能是由于hs-CRP的敏感性高于CRP,或是受試者的藥物應(yīng)用影響了CRP的血清水平。

        在脂質(zhì)代謝方面,本研究結(jié)果顯示,Apelin與BMI、HOMA-IR、TyG指數(shù)均呈正相關(guān),Omentin-1與上述指標(biāo)間均呈負(fù)相關(guān)。在肥胖和糖尿病患者中,脂肪細(xì)胞釋放的游離脂肪酸增多,易發(fā)生胰島素抵抗[17]。當(dāng)發(fā)生胰島素抵抗時(shí),體內(nèi)多種器官對(duì)胰島素敏感性下降,胰島素代償性增加,致局部脂肪組織合成增多,進(jìn)一步加重胰島素抵抗。Omentin-1在網(wǎng)膜脂肪組織中可增加胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),增強(qiáng)胰島素敏感性和葡萄糖代謝,但其僅促進(jìn)胰島素介導(dǎo)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)[18]。Omentin-1濃度降低會(huì)導(dǎo)致糖脂代謝紊亂。而TyG指數(shù)相較于傳統(tǒng)指標(biāo)在測(cè)定胰島素抵抗方面更簡(jiǎn)單經(jīng)濟(jì),我國(guó)糖尿病患者呈現(xiàn)出逐年升高趨勢(shì),故是否能以TyG指數(shù)作為測(cè)定早期胰島素抵抗的指標(biāo)尤為重要,這有待于進(jìn)一步研究。

        本研究也有不足之處,如未將DR患者進(jìn)一步分為增生型和非增生型,且收集的患者樣本量較少等,有待進(jìn)一步研究DR的調(diào)控機(jī)制及作用機(jī)制,以深入闡明DR的發(fā)病機(jī)制,為更好地防治DR找到新的突破點(diǎn)。

        綜上所述,在糖尿病的病程進(jìn)展中,葡萄糖毒性和脂毒性起到關(guān)鍵作用。當(dāng)機(jī)體糖代謝與脂代謝異常時(shí),脂肪細(xì)胞大量蓄積,細(xì)胞因子表達(dá)異常,如Apelin水平升高、Omentin水平降低等,使胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)一步被抑制,增加胰島素抵抗。本研究得出Apelin水平與DR嚴(yán)重程度呈正相關(guān),Omentin-1水平與DR嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。故兩種脂肪因子可能參與DR的形成,在血管內(nèi)皮細(xì)胞的生成、胰島素抵抗、糖脂代謝、炎癥反應(yīng)方面均可能有作用,但具體作用機(jī)制尚未完全明確。

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