楊玉萍，楊旭東

隨著人們生活水平的提高和飲食習(xí)慣的改變，我國(guó)糖尿病病人數(shù)量快速上升。2型糖尿病(T2DM)是由多種因素導(dǎo)致的血糖慢性升高的內(nèi)分泌代謝障礙性疾病，其發(fā)病機(jī)制與胰島β細(xì)胞功能降低和胰島素抵抗(IR)有密切關(guān)系，IR貫穿于T2DM發(fā)生、發(fā)展的整個(gè)過(guò)程[1-2]。研究[3-4]發(fā)現(xiàn)，脂肪不僅是機(jī)體的能量?jī)?chǔ)存器官，還能分泌脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素、白細(xì)胞介素6、視黃醇結(jié)合蛋白4(RBP4)等多種脂肪因子。其中，RBP4在機(jī)體多種組織中都有表達(dá)，參與IR和肥胖的發(fā)生，被認(rèn)為與T2DM的發(fā)生關(guān)系密切[5]。T2DM病人多存在肥胖、體質(zhì)量增加，肥胖是導(dǎo)致IR的重要原因，研究[6]顯示，肥胖病人游離脂肪酸(NEFA)明顯升高，NEFA參與IR發(fā)生。同型半胱氨酸(Hcy)是T2DM病人氧化應(yīng)激、血管病變及血糖波動(dòng)等的主要效應(yīng)因子，對(duì)Hcy和IR關(guān)系的研究有助于闡明T2DM的發(fā)病機(jī)制[7]。本研究探討不同病程T2DM病人IR與血清RBP、NEFA、Hcy水平的相關(guān)性?，F(xiàn)作報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2017年2月至2019年2月收治T2DM病人145例，根據(jù)病人病程分為病程<6個(gè)月組(A組)57例；病程6個(gè)月至5年組(B組)64例；病程>5年組(C組)24例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合WHO關(guān)于糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L和餐后2 h血糖(2hPG)≥11.1 mmol/L；(2)未服用胰島素、降脂藥物治療；(3)對(duì)本研究?jī)?nèi)容知情并自愿簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)肝腎功能異常；(2)1型糖尿病、妊娠期糖尿病及胰島素依賴(lài)型糖尿??；(3)糖尿病酮癥酸中毒或高滲性糖尿病昏迷病人；(4)重癥感染及惡性腫瘤病人；(5)精神疾病、交流障礙及認(rèn)知功能障礙病人；(6)合并急性心腦血管疾病病人。另選取我院同期非糖尿病病人50例作為對(duì)照(D組)，F(xiàn)PG≤5.6 mmol/L，2hPG≤7.8 mmol/L，均未合并高血壓、高血脂、高尿酸血癥及糖尿病等代謝性疾病。4組病人年齡和性別差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表1)，具有可比性。

表1 4組病人年齡和性別比較

1.2 方法 所有病人均測(cè)量身高、體質(zhì)量、立位臀圍、立位腰圍、收縮壓(SBP)，計(jì)算腰臀比(WHR)、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。均于禁食8～12 h后，清晨抽取5 mL肘靜脈血，3 000 r/min離心5 min后取血清，-70 ℃保存待測(cè)。采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定空腹胰島素(FINS)，試劑盒購(gòu)自羅氏診斷產(chǎn)品有限公司。采用西門(mén)子2400型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)FPG、2hPG、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、總膽固醇(CHO)、三酰甘油(TG)、RBP4、NEFA、Hcy。采用免疫比濁法檢測(cè)RBP4，試劑盒由浙江達(dá)美生物技術(shù)有限公司提供，其余試劑盒均由上?？迫A生物工程有限公司提供。采用G8-90SL糖化血紅蛋白及高效液相色譜法測(cè)定糖化血紅蛋白(HbA1c)。穩(wěn)態(tài)模型法模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FPG×FINS/22.5。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用方差分析、q檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)和相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 4組病人相關(guān)臨床指標(biāo)比較 不同病程T2DM病人SBP、WHR、BMI、FPG、FINS、TG、CHO、HDL、LDL、HbA1c、HOMA-IR與D組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05～P<0.01)，不同病程T2DM病人上述指標(biāo)間差異亦均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05～P<0.01)(見(jiàn)表2)。

表2 4組病人相關(guān)臨床指標(biāo)比較

分組nCHO/(mmol/L)HDL/(mmol/L)LDL/(mmol/L)HbA1c/%HOMA-IRA組574.9±0.51.4±0.23.1±0.59.2±1.311.4±2.3 B組645.2±0.4??1.1±0.2??2.7±0.4??11.5±1.2??12.1±2.2?C組245.8±0.7??##0.9±0.3??##3.7±0.5??##10.7±1.0??#7.9±1.1??##D組504.5±0.6??##▲▲1.6±0.4??##▲▲2.5±0.6??#▲▲4.4±1.5??##▲▲4.5±0.7??##▲▲F—37.2249.7137.79305.34190.01P—<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01MS組內(nèi)0.2770.0780.2491.6683.419

2.2 4組病人血清RBP4、NEFA和Hcy水平比較 不同病程T2DM病人RBP4、NEFA和Hcy間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，且均明顯高于D組(P<0.01)(見(jiàn)表3)。

表3 4組病人血清RBP4、NEFA和Hcy水平比較

2.3 T2DM病人臨床指標(biāo)與RBP4、NEFA、Hcy的相關(guān)性分析 T2DM病人病程、BMI、WHR、HOMA-IR與RBP4均呈相關(guān)關(guān)系(P<0.05～P<0.01)；病程、FPG、HbA1c、HOMA-IR與NEFA均呈明顯相關(guān)關(guān)系(P<0.01)；病程、BMI、FINS、HbA1c、HOMA-IR與Hcy均呈相關(guān)關(guān)系(P<0.05～P<0.01)(見(jiàn)表4)。

表4 T2DM病人臨床指標(biāo)與RBP4、NEFA、Hcy的相關(guān)性(r)

3 討論

T2DM以血糖升高為主要臨床表現(xiàn)，病人胰島β細(xì)胞功能減退和內(nèi)源性胰島素分泌減少，且疾病呈進(jìn)行性發(fā)展。T2DM病人多存在肥胖或超重，研究[8-9]顯示，肥胖是導(dǎo)致T2DM病人IR的重要因素。IR是指機(jī)體出現(xiàn)胰島素反應(yīng)性降低的異常生理狀態(tài)，病人機(jī)體胰島素水平可能存在升高情況，但胰島素與受體的結(jié)合能力和結(jié)合后的效應(yīng)能力明顯變?nèi)酰瑢?dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)代償性血糖升高。IR在T2DM的發(fā)生、發(fā)展中起關(guān)鍵性作用。研究[10]表明，IR在糖耐量減低及胰島素分泌不足之前就已經(jīng)存在。在T2DM發(fā)病后，IR便伴隨病人的整個(gè)病程，隨著病程的延長(zhǎng)而變化。本研究中，不同病程T2DM病人SBP、WHR、BMI、FPG、FINS、TG、CHO、HDL、LDL、HbA1c、HOMA-IR間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且不同病程T2DM病人與非T2DM病人比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示隨著病程增加，病人的血糖、血脂代謝出現(xiàn)了不同程度的變化，機(jī)體胰島素水平相對(duì)于正常人群先降低后升高。這可能是因?yàn)閷?duì)于病程5年以上的病人來(lái)說(shuō)，血糖長(zhǎng)期控制不佳，導(dǎo)致體質(zhì)量出現(xiàn)下降，且胰島β細(xì)胞功能逐漸衰竭，胰島的分泌功能也隨之降低。

RBP4是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的一類(lèi)脂肪因子，主要存在于肝細(xì)胞和脂肪細(xì)胞，與肥胖、IR及T2DM等多種心腦血管疾病關(guān)系密切[11]。付鑫等[12]研究顯示，脂肪特異性葡糖糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4基因敲除后的小鼠脂肪組織和骨骼肌中均出現(xiàn)了IR，并且這些小鼠中存在RBP4明顯升高的情況。RBP4的主要功能是轉(zhuǎn)運(yùn)視黃醇，增加肝糖輸出和顯著肌肉組織對(duì)于葡糖糖的攝取，從而導(dǎo)致IR。另有研究[13]顯示，在非肥胖型T2DM病人、肥胖人群、糖尿病家族史的未患糖尿病人群及葡萄糖不耐受人群中，血清RBP4水平與IR均存在相關(guān)性，并且與BMI、WHR、SBP升高等代謝綜合征的各類(lèi)表現(xiàn)有關(guān)。本研究中，隨著病程增加，T2DM病人RBP4水平顯著升高，且明顯高于非T2DM人群。

NEFA可作為機(jī)體細(xì)胞膜構(gòu)成底物、部分代謝能量的來(lái)源及多種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子的前體物。其主要由脂肪組織脂解產(chǎn)生，并受胰島素和飲食的影響。NEFA是胰島細(xì)胞的重要能源物質(zhì)，能在葡萄糖的協(xié)助下刺激胰島素的分泌，而過(guò)高的脂肪酸水平反而會(huì)抑制胰島素分泌。T2DM病人由于脂代謝紊亂，胰島細(xì)胞持續(xù)受高脂肪酸影響，NEFA和葡萄糖代謝的關(guān)鍵酶表達(dá)和活性變化，導(dǎo)致機(jī)體TG升高，胰島β細(xì)胞凋亡和分泌功能缺陷[14-15]。研究[16]還發(fā)現(xiàn)，NEFA是導(dǎo)致IR的重要物質(zhì)。本研究中，NEFA水平隨T2DM病人病程增加而增加。

Hcy最初作為心血管疾病的有效指示物，過(guò)量Hcy會(huì)導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞增加，影響LDL氧化，并引起血管內(nèi)皮受損，增強(qiáng)血小板功能，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，增加靜脈血栓發(fā)生的可能性。研究[17-18]顯示，T2DM病人血漿Hcy水平和腎功能指標(biāo)異常，Hcy是糖尿病周?chē)懿∽兊莫?dú)立危險(xiǎn)因素之一，與糖尿病病人微血管病變有密切關(guān)系。Hcy是蛋氨酸代謝的產(chǎn)物，其水平受胰島素等參與合成代謝激素的影響，當(dāng)胰島素抵抗或缺乏時(shí)，導(dǎo)致Hcy的合成受到明顯影響。本研究中，T2DM病人Hcy水平明顯升高，且B組和C組病人Hcy水平均明顯高于A(yíng)組，提示T2DM病人心血管病變的可能性增加。

相關(guān)性分析顯示，T2DM病人血清RBP4、NEFA、Hcy水平與HOMA-IR均呈相關(guān)關(guān)系?？梢?jiàn)隨著T2DM病人病程增加，IR更加顯著，這可能與病人血清RBP4、NEFA、Hcy水平增加有密切關(guān)系。在T2DM病人治療過(guò)程中應(yīng)注意檢測(cè)和調(diào)解病人血清RBP4、NEFA、Hcy水平，以減少I(mǎi)R，改善胰島β細(xì)胞功能，延緩和減少T2DM病人微血管并發(fā)癥的發(fā)生。