申金付，王卓群，李 茂，謝樹永，康京京

中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)已經(jīng)成為近年來備受關(guān)注的新的炎癥指標(biāo)，已被證實(shí)對部分疾病包括冠心病、自身免疫性疾病和慢性腎病(CKD)等[1-2]有診斷預(yù)測和預(yù)后判斷等作用，在2型糖尿病(T2DM)及并發(fā)癥中也有研究[3]。糖尿病腎病(DN)是T2DM常見嚴(yán)重慢性并發(fā)癥之一，白蛋白尿不僅是其篩查和診斷最為常用的指標(biāo)，還是腎臟損傷的重要標(biāo)志、糖尿病病人死亡及全因死亡的獨(dú)立危險因素[4-5]。NLR與T2DM的DN相關(guān)性少有研究，與白蛋白尿分組研究更少，故本研究旨在探討并發(fā)不同程度白蛋白尿的T2DM病人NLR的變化及相關(guān)性，現(xiàn)作報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016-2017年在我科住院的T2DM病人299例進(jìn)行回顧性分析，均符合2013年版《中國2型糖尿病防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中男175例，女124例，年齡(57.23±7.23)歲，病程(9.59±4.23)年。按白蛋白尿程度分為正常白蛋白尿組[尿白蛋白排泄率(UAER)<30 mg/24 h,NAU組]97例、微量白蛋白尿組(30 mg/24 h≤UAER<300 mg/24 h,MAU組)91例和臨床白蛋白尿組(UAER≥300 mg/24 h,CAU組)111例。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)感染性疾病、免疫性疾病、血液性疾病、惡性腫瘤、腎炎等疾病；(2)糖尿病急性并發(fā)癥、合并心肝腎功能不全、1型糖尿病、特殊類型糖尿病等；(3)妊娠及哺乳期者；(4)入院前2周內(nèi)使用過抗感染、抗氧化類藥物者。

1.2 方法

1.2.1 病人一般資料的收集 收集所有病人的一般資料，包括年齡、性別、糖尿病病程、血壓及體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。囑病人空腹至少10 h，入院第二天早晨晨醒未進(jìn)食水及降壓藥物等由護(hù)士測量收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、身高、體質(zhì)量，并計算BMI。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測 病人于入院第二天早晨空腹(禁食至少10 h)靜脈采血，采用ModularE170(Roche)生化分析儀測空腹血糖(FBG)、總膽紅素(TBIL)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、胱抑素C(Cys-C)、血肌酐(Cr)、血尿酸(UA)、超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)，HA-8160型全自動糖化血紅蛋白分析儀檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)；采用Sysmex XE2100Q型全自動分析儀測血常規(guī)，計算NLR；收集24 h尿液，采用迪瑞公司尿液分析儀檢測UAER。肝功能檢查主要排除嚴(yán)重肝功能損害、心源性肝功能損害等病人入組。

1.2.3 泌尿系彩超及眼底檢查 泌尿系彩超主要觀察雙腎大小、腎動脈血管及輸尿管膀胱檢查，輔助DN檢查及排除泌尿系結(jié)石和腫瘤等。眼科散瞳眼底鏡檢查，了解眼底情況，協(xié)助DN診斷，MAU組和CAU組T2DM病人均有糖尿病視網(wǎng)膜病變。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用χ2檢驗(yàn)、單因素方差分析、q檢驗(yàn)、Pearson相關(guān)分析和多元logistic回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 各組病人一般資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較 MAU組病人的年齡、病程、FBG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、hs-CRP、Cys-C及NLR均高于NAU組(P<0.05～P<0.01)，HDL-C低于NAU組(P<0.05)；CAU組病人年齡、病程、SBP、FBG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、Cr、UA、hs-CRP、Cys-C及NLR均高于NAU組(P<0.05～P<0.01)，病程、FBG、HbA1c、Cr、UA、hs-CRP及NLR也均高于MAU組(P<0.01)，HDL-C低于NAU組(P<0.01)。各組間病人的性別、DBP、BMI差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。

表1 一般資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)在各組的比較

2.2 多元logistic回歸分析 以有無白蛋白尿?yàn)橐蜃兞?，以病程、SBP、DBP、BMI、FBG、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C、Cr、UA、hs-CRP、Cys-C、NLR為自變量進(jìn)行多元logistic回歸分析，結(jié)果顯示,病程、SBP、DBP、FBG、TG、LDL-C、Cr、hs-CRP、Cys-C及NLR是影響DN的相關(guān)因素(P<0.05～P<0.01);在眾多因素中，NLR是影響T2DM白蛋白尿的最重要因素(OR值最大)(見表2)。

表2 T2DM白蛋白尿相關(guān)因素的多元logstic回歸分析

2.3 NLR與其他指標(biāo)相關(guān)性比較 NLR與T2DM病人年齡、病程、SBP、DBP、BMI、FBG、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C、Cr、UA、hs-CRP、Cys-C的Pearson相關(guān)性分析顯示，結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)為年齡、病程、FBG、HbA1c、TC、HDL-C、Cr、hs-CRP(P<0.05～P<0.01)(見表3)。

表3 NLR與其他指標(biāo)相關(guān)性分析(r)

3 討論

DN對T2DM的影響雖然沒有對1型糖尿病危害大(DN是1型糖尿病的主要死亡原因)，但是T2DM患病率較高，DN已經(jīng)是T2DM常見的微血管并發(fā)癥之一，發(fā)病率高達(dá)40%左右[6]，也是全球終末期腎病的主要病因[7]。腎臟病理活檢是DN的診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”，但目前在臨床上很難全面開展，雖然近年來發(fā)現(xiàn)白蛋白尿指標(biāo)對DN診斷有一定局限性，但T2DM病人的DN主要診斷依據(jù)依然是白蛋白尿指標(biāo)。故本研究仍采用白蛋白尿程度來進(jìn)行DN分級。

T2DM并發(fā)DN的影響因素比較多,已有研究[8]顯示T2DM的DN不同程度白蛋白尿發(fā)生影響因素主要有糖尿病病程、視網(wǎng)膜病變、血壓、Cys-C、纖維蛋白原等；亦有研究[9-10]表明，T2DM的DN發(fā)病的主要危險因素有糖尿病病程、年齡、血壓、性別、吸煙等。本研究結(jié)果與上述研究基本一致，多元logistic回歸分析顯示，病程、DBP、FBG、TG、LDL-C、Cr、hs-CRP、Cys-C及NLR是影響T2DM病人白蛋白尿的相關(guān)因素。

T2DM的DN發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，但研究[11]表明炎癥反應(yīng)已成為其分子機(jī)制的中心環(huán)節(jié)，可能由于代謝紊亂等因素致淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等被活化，后者分泌腫瘤壞死因子-ɑ、白細(xì)胞介素-1等炎癥因子和促纖維化因子，導(dǎo)致腎臟上皮、間質(zhì)細(xì)胞等損害。NLR是一種簡單廉價的炎癥指標(biāo)，反映了炎癥調(diào)節(jié)因子淋巴細(xì)胞和炎癥激活因子中性粒細(xì)胞之間的平衡狀態(tài)。雖然NLR尚未有明確致DN發(fā)生的機(jī)制研究,但已有研究[12]顯示，白細(xì)胞的炎癥反應(yīng)致蛋白酶解和氧化應(yīng)激，損傷腎小球系膜細(xì)胞等腎臟病變的發(fā)生及發(fā)展。還有研究[13]表明，具有正常eGFR的微量白蛋白尿病人NLR水平明顯增高，白蛋白尿和NLR顯著正相關(guān)。與既往的研究結(jié)果一致，本研究發(fā)現(xiàn)，T2DM病人隨著白蛋白尿程度增加NLR水平也明顯增加，同時發(fā)現(xiàn)NLR(β=6.53，P<0.01)的β值最大。hs-CRP是對DN研究較多較早的炎癥因子之一，其與DN發(fā)生發(fā)展有關(guān)[14]。本研究亦發(fā)現(xiàn)hs-CRP(β=0.97，P<0.05)是影響T2DM白蛋白尿的危險因子，且NLR與hs-CRP呈正相關(guān)關(guān)系。因此本研究證實(shí)，T2DM的白蛋白尿發(fā)生發(fā)展和NLR關(guān)系密切，這也提示了蛋白尿的程度和炎癥水平互相關(guān)聯(lián)，從而進(jìn)一步強(qiáng)化了炎癥在DN中的作用。

總之，NLR的檢測具有簡單、穩(wěn)定、廉價等特點(diǎn)，且在基層醫(yī)院均能開展，且已經(jīng)成為多種疾病的預(yù)測因子[1-2]。我們已有研究[15]顯示NLR可作為糖尿病視網(wǎng)膜病變輔助診斷的指標(biāo);NLR能否作為DN的預(yù)測因子，KAWAMOTO等[16]研究認(rèn)為，NLR可作為評估糖尿病門診病人白蛋白尿程度較高病人的潛在因素。DN機(jī)制和診斷標(biāo)準(zhǔn)等在不斷的探索中，NLR易受隱匿性感染等因素的影響，能否作為DN的預(yù)測、發(fā)生發(fā)展機(jī)制研究等指標(biāo)，需要更深入的、大樣本的、多中心的研究。