黃 焰

肺間質纖維化是以中性粒白細胞、單核/巨噬細胞、淋巴細胞等肺泡間質炎細胞浸潤、纖維母細胞增生和細胞外基質進行性沉積，導致纖維化發(fā)生的疾病。其初期發(fā)病癥狀隱匿，以進行性呼吸困難、刺激性干咳為主要特征[1]；隨著影像學和細胞學在臨床的應用及發(fā)展，肺間質纖維化的診斷率呈增長態(tài)勢。糖皮質激素常用于臨床治療，但其療效欠佳且不良反應大。近年來，隨著中醫(yī)藥在肺間質纖維化的研究，本文觀察了潑尼松聯(lián)合自擬抗肺纖合方劑對肺間質纖維化病人肺功能、血清學指標和運動耐力的影響。現(xiàn)作報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月至2018年10月在我院接受治療的70例肺間質纖維化病人。納入標準：(1)符合中華醫(yī)學會呼吸病學分會《特發(fā)性肺(間質)纖維化診斷和治療指南(草案)》[2]標準，且通過高分辨率CT(HRCT)檢查或病理組織學證實；(2)年齡30～70歲；(3)病人及其家屬簽署知情同意書。排除標準：(1)依賴激素治療；(2)對潑尼松有過敏史者或對抗肺纖合方劑組成成分過敏；(3)凝血功能障礙；(4)合并嚴重心、肺、腎功能不全；(5)精神病、妊娠或哺乳期婦女；(6)不同意接受觀察。采用隨機數(shù)字表法隨機分為對照組和觀察組，各35例。觀察組男17例，女18例；年齡30～70歲；病程3～10年；并發(fā)2型糖尿病8例、高脂血癥3例、冠心病2例、反流性食管炎1例。對照組男19例，女16例；年齡32～69歲；病程2～10年；并發(fā)2型糖尿病7例、高脂血癥1例、冠心病3例、反流性食管炎2例。2組病人一般資料均具有可比性。本研究通過本院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 治療方法 對照組：醋酸潑尼松片(批準文號：國藥準字H12020689，生產(chǎn)廠家：天津天藥藥業(yè)股份有限公司)30 mg，口服每天1次，連續(xù)服用4周，第5周開始15 mg口服每天1次。觀察組在對照組治療的基礎上服用自擬抗肺纖合方劑。組方：黃芪15 g，太子參18 g，炒白術12 g，茯苓15 g，地龍15 g，丹參30 g，川芎10 g，仙鶴草30 g，白花蛇舌草30 g，浙貝母15 g，郁金15 g，益母草15 g，黃芩15 g，夏枯草15 g，蛤殼15 g。每天1劑煎水，分早晚2次分服。療程6個月[3]。

1.3 觀察指標

1.3.1 肺功能 在用藥前、用藥后分別進行呼吸功能測試，測定用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼氣量(FEV1)、第1秒用力呼氣量/用力肺活量(FEV1/FVC)，采用Oxycon Pro型號的肺功能檢測儀(德國耶格)進行呼吸功能的測定。

1.3.2 胸部HRCT積分評定 采用GE Lightspeed Ultra64排iCT 機進行平掃和高分辨顯像，觀測病人磨玻璃密度影、小葉間隔增厚、胸膜下弧線影、小葉內間質增厚、蜂窩肺、支氣管血管束增粗等異常病理現(xiàn)象發(fā)生情況，HRCT結果由本院影像學醫(yī)生雙復核。

1.3.3 炎癥因子 于治療前與治療后進行測定，雙抗夾心酶聯(lián)免疫法測定腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-1β(IL-1β)、纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體(D-D)水平，試劑盒購自中國上海西塘生物技術有限公司，具體按照分析測定盒說明書進行。

1.3.4 血清纖維化指標 2組病人于治療前、后測定透明質酸(HA)、Ⅲ型前膠原(PC Ⅲ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ C)、層粘連蛋白(LN)。所有試劑盒均由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供。

1.3.5 運動耐力測試 記錄2組治療前、治療后6 min步行距離(6MWT)，1級<300 m；2級300～374.9 m；3級為375～450 m；4級>450 m。等級越低表示病人運動耐量越差[4]。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用t檢驗和χ2檢驗。

2 結果

2.1 2組肺功能比較 治療前2組病人FVC、FEV1、FEV1/FVC等肺功能指標差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，2組各指標顯著高于治療前(P<0.01)，且觀察組高于對照組(P<0.05～P<0.01)(見表1)。

表1 2組治療前后肺功能相關指標比較

2.2 2組HRCT檢查情況比較 治療前，2組病人磨玻璃密度影、小葉間隔增厚、胸膜下弧線影、小葉內間質增厚、蜂窩肺、支氣管血管束增粗比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，觀察病人磨玻璃密度影、小葉間隔增厚、胸膜下弧線影、小葉內間質增厚、蜂窩肺、支氣管血管束增粗比例小于對照組(P<0.05)(見表2)。

表2 2組病人治療前、后HRCT檢查情況比較[n;百分率(%)]

2.3 2組血清炎癥因子比較 治療前，2組病人TNF-α、IL-1β、FIB、D-D水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組病人TNF-α、IL-1β、FIB、D-D水平明顯低于對照組(P<0.01)(見表3)。

表3 2組病人治療前、后血清炎癥因子比較

2.4 2組血清纖維化指標比較 治療前，2組病人HA、PC Ⅲ、ⅣC、LN差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后2組HA、PC Ⅲ、ⅣC、LN均明顯降低(P<0.01)，且觀察組明顯低于對照組(P<0.01)(見表4)。

表4 2組病人治療前、后血清纖維化指標比較

2.5 2組運動耐力比較 2組病人治療前6MWD差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組6MWD大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見表5)。

表5 2組病人治療前、后6 MWD比較

3 討論

隨著影像學診斷技術在臨床的應用不斷發(fā)展，肺間質纖維化的診斷率呈增長態(tài)勢，HRCT能夠清晰地觀察到肺組織的細微結構，主要表現(xiàn)為胸膜下弧線影及增厚、支氣管呈囊狀性擴張、肺下葉蜂窩狀肺氣腫、小葉內間質增厚等特性的改變[5]?，F(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)，石棉、煤或棉塵、二氧化硫、病毒、細菌等異物入侵肺組織，導致血管內皮細胞和肺上皮細胞受損，巨噬細胞和間質細胞趁機進入肺泡腔中增殖，分泌多種炎癥因子，進一步促進肺成纖維細胞(LF)增殖，在肺泡腔中分泌大量的膠原，過量沉積的膠質使肺泡塌陷[6]，導致肺組織纖維化。炎癥因子的上升反映了LF快速增殖，進而表現(xiàn)為病情的加重，臨床上有助于PE的輔助診斷[7]。潑尼松是臨床常用的糖皮質激素，吸入用糖皮質激素可減少炎癥引起的肺損傷，但單純長期應用該藥會出現(xiàn)誘發(fā)加重感染或潰瘍，因此尋求一種更加行之有效的方法迫在眉睫[8]。經(jīng)查古代醫(yī)學相關著作，發(fā)現(xiàn)沒有與肺間質纖維化相對應的名詞，患病癥狀屬于古代醫(yī)學文獻中的“肺痿(萎)”“肺痹”等病的范疇。中醫(yī)認為，肺間質纖維化的發(fā)病機制復雜，難以用單一病機闡釋，通常認為六淫之邪是其發(fā)病的主要病因，多為本虛標實證，主要與肺、脾、腎三臟相關，痰、瘀、毒既是肺間質纖維化主要的病理產(chǎn)物，也是病情加重的主要因素[9]。本方以丹參活血、浙貝母化痰為君藥，兼以清熱散結、化痰止咳；以川芎、地龍、益母草、郁金、助丹參活血行氣；同時郁金止痛、益母草抗血小板聚集，仙鶴草、川芎兼以行氣，地龍通絡兼平喘，共為臣藥；蛤殼清化熱痰，夏枯草、黃芩、白花蛇舌草以助清熱燥濕、瀉火解毒，為臣藥；太子參、黃芪、炒白術、茯苓利水滲濕、健脾寧心，仙鶴草收斂止血，為佐藥。本方諸藥相合，活血化瘀、止咳化痰、活血行氣，驅邪扶正。

本研究結果表明，治療后2組FVC、FEV1、FEV1/FVC顯著高于治療前(P<0.01)，且觀察組高于對照組(P<0.05～P<0.01)；說明潑尼松聯(lián)合自擬抗肺纖合方劑能夠顯著改善病人的呼吸功能，提高病人生活質量。治療后觀察組病人TNF-α、IL-1β、FIB、D-D水平明顯低于對照組(P<0.01)；這可能由于潑尼松聯(lián)合自擬抗肺纖合方劑能夠抑制內皮細胞釋放多TNF-α、IL-1β、FIB、D-D等多種炎癥因子，使巨噬細胞、中性粒細胞和淋巴細胞在肺泡壁和肺泡腔的水平降低，減緩炎癥過程的進展，降低肺纖維化反應，增強肺細胞愈合能力[10]。治療后2組HA、PC Ⅲ、ⅣC、LN均明顯降低(P<0.01)，且觀察組明顯低于對照組(P<0.01)；這可能由于潑尼松聯(lián)合自擬抗肺纖合方劑能夠降低細胞因子及其形成的網(wǎng)絡對成纖維細胞的刺激性，增強基質修復，使PC Ⅲ、ⅣC不易沉積，破壞纖維化的形成[11]。

綜上所述，潑尼松聯(lián)合自擬抗肺纖合方劑能夠改善病人肺功能、下調血清炎癥因子及血清纖維化指標，增強病人運動耐力。由于本樣品量小，缺乏長期跟蹤研究，有待隨訪觀察，為中醫(yī)藥治療肺間質纖維化提供新思路。