秦江娥

摘要：目前，新型藥物的設(shè)計(jì)策略一直遵循“一個(gè)基因、一種藥物、一種疾病”的原理。但是，從中醫(yī)藥的整體性和系統(tǒng)性來(lái)看，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)可能是下一個(gè)藥物發(fā)現(xiàn)的契機(jī)?；诰W(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)，可以使用含有兩種或兩種以上藥物成分的中藥制劑為復(fù)雜疾病提供有益的協(xié)同作用。雖然中藥配方一直被認(rèn)為是藥物發(fā)現(xiàn)的重要來(lái)源，但是還沒(méi)有研發(fā)出與中藥配方復(fù)雜性相匹配的藥物發(fā)現(xiàn)策略。本文對(duì)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在中藥研究中的進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期有更多的人了解和應(yīng)用這一新技術(shù)，更好地推動(dòng)中醫(yī)藥的發(fā)展。

關(guān)鍵詞：網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);中藥;新藥研發(fā);作用機(jī)制

人類(lèi)基因組計(jì)劃于2003年完成，這一計(jì)劃將世界帶入后基因組時(shí)代?；蚪M計(jì)劃旨在通過(guò)系統(tǒng)生物學(xué)、數(shù)學(xué)和計(jì)算技術(shù)了解基因組的功能?；蚪M、蛋白質(zhì)組學(xué)、信號(hào)學(xué)和代謝組學(xué)數(shù)據(jù)的大規(guī)模生成和整合表明，大多數(shù)疾病比最初預(yù)期的復(fù)雜得多，并且大多數(shù)疾病基因的表達(dá)模式各不相同。此外，有機(jī)生命是一個(gè)非線性系統(tǒng)，涉及生物大分子、細(xì)胞、藥物等網(wǎng)絡(luò)之間的各種相互作用，因?yàn)橐环N藥物往往有多個(gè)靶點(diǎn)，而且許多蛋白質(zhì)靶點(diǎn)被多個(gè)藥物靶向治療，因此“藥物-基因-疾病”的單一模式基本沒(méi)有效果?；谶@些結(jié)果，很多藥學(xué)家從單一的復(fù)合藥物向多種復(fù)合藥物的研究進(jìn)行轉(zhuǎn)變。

1.網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是一種以系統(tǒng)生物學(xué)為基礎(chǔ)的藥物設(shè)計(jì)新方法，包括疾病網(wǎng)絡(luò)、藥物靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)和藥物疾病網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建。在基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的新藥發(fā)現(xiàn)中，疾病的生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)和候選藥物的藥理學(xué)網(wǎng)絡(luò)是至關(guān)重要的，因?yàn)楹蜻x藥物表現(xiàn)出與某一疾病生物網(wǎng)絡(luò)匹配良好的藥理學(xué)網(wǎng)絡(luò)，將被開(kāi)發(fā)成新藥進(jìn)行研發(fā)。目前，中醫(yī)使用多種復(fù)方中藥產(chǎn)品來(lái)治療一種病癥，所以從中藥方劑中尋找治療某一疾病亞組的新型復(fù)合藥物是合理且有效的。如何識(shí)別疾病中的中醫(yī)證候，建立中藥方劑的藥理網(wǎng)絡(luò)，是多個(gè)化合物新藥發(fā)現(xiàn)存在的主要障礙。藥學(xué)家可以利用生物網(wǎng)絡(luò)標(biāo)志物識(shí)別疾病的中醫(yī)證候，利用新的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法建立中藥方劑的藥理網(wǎng)絡(luò)，通過(guò)整合中藥分子和中藥方劑的藥理網(wǎng)絡(luò)，我們稱(chēng)之為基于中藥的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)。

2.基于中藥配方的藥理學(xué)網(wǎng)絡(luò)

研究表明中藥配方對(duì)治療某些疾病是有效的，Lam等人報(bào)道了四味中藥PHY906可通過(guò)抑制CPT-11引發(fā)的炎癥、促進(jìn)腸道恢復(fù)、腸祖細(xì)胞增殖等多種機(jī)制減輕化療藥物CPT-11引起的胃腸道毒性;Wang等人探討了國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的治療白血病的中藥方劑雄黃靛藍(lán)配方（RIF）中各成分的分子機(jī)制和協(xié)同作用，發(fā)現(xiàn)雄黃中的砷直接攻擊白血病細(xì)胞中的共蛋白受體，靛藍(lán)中的靛玉紅能拮抗砷的毒性，減緩白血病細(xì)胞的生長(zhǎng)，丹參中的丹參酮恢復(fù)了阻止白血病擴(kuò)散的途徑。然而，傳統(tǒng)的研究方法很難闡明中藥復(fù)方的藥理作用機(jī)理，系統(tǒng)生物學(xué)在藥理學(xué)研究中有一定的應(yīng)用價(jià)值。采用反相液相色譜/四極桿飛行時(shí)間質(zhì)譜（LC-Q-TOF-MS）代謝組學(xué)方法，蔣等人報(bào)道了麝香保心丸（SBP）通過(guò)調(diào)節(jié)能量代謝紊亂途徑治療心肌梗死（MI），使心肌梗死大鼠肌酸、尿苷、谷氨酸、草酰琥珀酸和煙酰胺單核苷酸5種生物標(biāo)志物完全逆轉(zhuǎn)至正常水平。Li等人建立了一種基于距離的互通信息模型（DMIM）方法，并通過(guò)該方法證明六味地黃方中的6種中藥與富含腫瘤通路和神經(jīng)內(nèi)分泌通路的共同應(yīng)答基因密切相關(guān)。此外，LWDH方劑治療的疾病與血管生成過(guò)程以及人體失衡具有重疊的分子基礎(chǔ)。因此，系統(tǒng)生物學(xué)不僅有助于藥理機(jī)制的研究，而且有助于新藥的開(kāi)發(fā)。具有多種化合物的中藥配方在藥理學(xué)上是以生物網(wǎng)絡(luò)為靶點(diǎn)的，而不是單一的靶點(diǎn)。在基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)信息的幫助下，研究人員正在尋找一種方法，為中藥配方或聯(lián)合療法建立分子藥理學(xué)網(wǎng)絡(luò)。例如，在中醫(yī)藥中丹參（SM）和三七（PN）合用（SMPN）已被廣泛應(yīng)用于冠心病的治療，SMPN的藥理作用是冠心病治療過(guò)程中SM與PN在多途徑、多生物學(xué)過(guò)程中相互作用的結(jié)果。借助藥理學(xué)網(wǎng)絡(luò)，可以更深入地了解中藥復(fù)方中多種候選藥物成分的藥理活性。

3基于中藥的藥理學(xué)網(wǎng)絡(luò)發(fā)現(xiàn)新藥

基于中藥的藥理學(xué)網(wǎng)絡(luò)將具有特定中醫(yī)模式的疾病生物網(wǎng)絡(luò)與中藥方劑的藥理網(wǎng)絡(luò)相結(jié)合，為多個(gè)新藥的發(fā)現(xiàn)開(kāi)辟了一條新的途徑。疾病的生物網(wǎng)絡(luò)可以分為兩部分：疾病中所有中醫(yī)模式共享的疾病生物網(wǎng)絡(luò)和疾病的中醫(yī)模式網(wǎng)絡(luò)。中醫(yī)辨證方法可以明確候選藥物的治療范圍，中草藥配方具有多種成分，臨床證明在對(duì)應(yīng)的中醫(yī)模式治療下才有效?；谥嗅t(yī)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的多組分新藥研發(fā)的基本過(guò)程包括幾個(gè)步驟，主要是建立疾病中醫(yī)模式分子網(wǎng)絡(luò)和中藥方劑中多種候選成分的藥理網(wǎng)絡(luò)，將多個(gè)候選成分的藥理網(wǎng)絡(luò)與疾病中醫(yī)模式的分子網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行融合。如果多個(gè)中藥復(fù)方候選化合物的藥理網(wǎng)絡(luò)與疾病中醫(yī)模式網(wǎng)絡(luò)相匹配，則可能會(huì)發(fā)現(xiàn)新藥。

舉個(gè)例子，以風(fēng)濕性疾?。≧A）為例。根據(jù)中醫(yī)臨床實(shí)踐，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者可分為兩大類(lèi)：寒證和熱證。對(duì)典型寒型和熱型類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的血細(xì)胞基因表達(dá)譜進(jìn)行了分析，以獲得分子特征的系統(tǒng)圖。利用Indinguity Pathway Analysis（IPA）等軟件對(duì)微陣列芯片中差異表達(dá)的候選基因進(jìn)行研究，以分析蛋白質(zhì)間相互作用（PPI）。因此，基于基因組學(xué)數(shù)據(jù)可以確定類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎寒熱型的分子網(wǎng)絡(luò)。此外，許多公共數(shù)據(jù)庫(kù)可用于疾病相關(guān)網(wǎng)絡(luò)分析，如PubMed免費(fèi)提供了對(duì)medline數(shù)據(jù)庫(kù)的訪問(wèn)。綜合考慮這些因素，可以得到一個(gè)相對(duì)完整的RA寒熱型分子網(wǎng)絡(luò)。

結(jié)束語(yǔ)

中醫(yī)辨證論治作為一種診斷方法，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域可以根據(jù)病人的疾病診斷進(jìn)行分類(lèi)。此外，中藥配方是一個(gè)巨大的，有潛力的新藥研發(fā)途徑。更重要的是，由于其臨床的有效性和安全性，中藥制劑含有的多種成分將是多種化合物的候選藥物。因此，新藥開(kāi)發(fā)應(yīng)重視某些疾病的中醫(yī)證候分類(lèi)和中藥配方中的多種復(fù)方候選藥物。隨著基于中醫(yī)藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的發(fā)展，一種新型的復(fù)合藥物將在不久的將來(lái)被發(fā)現(xiàn)。

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