范 威

（滁州城市職業(yè)學(xué)院 科研處，安徽 滁州 239000）

0 引言

吡啶衍生物可用作褪黑激素拮抗劑、微管蛋白聚合抑制劑、雌激素受體親和細(xì)胞抑制劑[1]，在藥物化學(xué)中扮演著重要角色.該骨架存在于CCT245737、Pyracyclumine C、Pyracyclumine B[2]等生物堿中（見圖1），這些生物堿具有多樣的生物活性[3].除此之外，該衍生物在以有機發(fā)光二極管[4]和熒光傳感器[5]為代表的材料合成中得到了廣泛應(yīng)用，是一類重要的氮雜環(huán)化合物.在眾多吡啶骨架中，環(huán)戊二烯并吡啶[6]、吡咯并吡啶[7]、吡唑并吡啶[8]等五元并吡啶骨架是最常見和最具代表性的.關(guān)于該類骨架的構(gòu)建被國內(nèi)外課題組爭相報道.

雙環(huán)化反應(yīng)具有串聯(lián)會聚性、成環(huán)連續(xù)性、成鍵有效性的特點，常被用來合成各種化合物.按照起始原料個數(shù)的不同，雙環(huán)化反應(yīng)可分為單組分、兩組分和多組分雙環(huán)化反應(yīng).這三類反應(yīng)在構(gòu)建五元并吡啶骨架中得到了充分應(yīng)用.為找尋新的吡啶衍生物合成方法，本文敘述了近年來構(gòu)建五元并吡啶骨架的雙環(huán)化反應(yīng)研究進展，為后續(xù)工作的開展提供指導(dǎo).

圖1 含有吡啶骨架的生物堿

1 單組分雙環(huán)化反應(yīng)

Gu Z-Y 等[9]報道了鈀催化下N-（2-（1-苯基乙烯基）苯基）苯胺的分子內(nèi)Heck 反應(yīng)，通過1，4-鈀遷移和C（sp2）-H 活化過程，合成了茚并[1，2，3-kl]吖啶（見圖2a）.Xiao J-A 等[10]報道了一例分子內(nèi)[3+2]環(huán)化反應(yīng)，通過環(huán)丙烷二酯的開環(huán)，以優(yōu)異的收率和良好的非對映選擇性得到三環(huán)二氫喹啉酮（見圖2b）.

以上構(gòu)建五元并吡啶骨架的單組分雙環(huán)化反應(yīng)，合成了茚并[1，2，3-kl]吖啶和二氫喹啉酮等化合物.這些反應(yīng)具有產(chǎn)率優(yōu)良[9]、底物范圍廣[9-10]、反應(yīng)時間短[10]的優(yōu)點，但溫度過高[9]、后處理不便[9-10]、原料不易制備[9-10]等缺點也不容忽視.

圖2 構(gòu)建五元并吡啶骨架的單組分雙環(huán)化反應(yīng)

2 兩組分雙環(huán)化反應(yīng)

Borthakur U等[11]以4-甲基-N-（戊-4-炔-1-基）苯磺酰胺和醛為原料，通過串聯(lián)環(huán)化和Friedel-Crafts 反應(yīng)，高效合成了茚并[1，2-b]吡啶衍生物（見圖3a）.Liu C-G 等[12]提出了在無金屬和無疊氮化物條件下由（環(huán)亞丙基（芳基）甲基）苯胺和異氰酸酯合成吡咯并[2，3-b]吡啶的反應(yīng)（見圖3b）.Cao J 等[13]報道了一種由2-碘苯胺和N-甲苯磺?；?乙胺在醋酸鈀催化下進行的反應(yīng)，以良好的產(chǎn)率合成了多取代的吡咯并[3，2-b]吡啶，反應(yīng)涉及Larock 異環(huán)化、消除、電環(huán)化、氧化芳構(gòu)化等過程（見圖3c）.Deng G-B 等[14]描述了分子篩介導(dǎo)下N-（o-烯基芳基）亞胺與芳基重氮鹽的脫氫[2+2+1]雜環(huán)化反應(yīng)，獲得具有出色官能團耐受性的吡唑并[3，4-c]喹啉（見圖3d）.Cai Q 等[15]發(fā)展了一種新型的銅催化串聯(lián)反應(yīng)，通過CuAAC 和Ullmann偶聯(lián)反應(yīng)，生成具有廣泛官能團兼容性的[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶（見圖3e）.

圖3 構(gòu)建五元并吡啶骨架的兩組分雙環(huán)化反應(yīng)

以上構(gòu)建五元并吡啶骨架的兩組分雙環(huán)化反應(yīng)，合成了茚并[1，2-b]吡啶、吡咯并[2，3-b]吡啶、吡咯并[3，2-c]吡啶等不同的吡啶衍生物.這些反應(yīng)具有溫度低[11]、無金屬催化[12]、官能團兼容性廣泛[15]等優(yōu)點，但條件復(fù)雜[13]、反應(yīng)時間長[14]、有安全隱患[15]等缺點也限制了該類衍生物的大量合成.

3 多組分雙環(huán)化反應(yīng)

Feng X 等[16]在無過渡金屬的條件下，通過C-C 鍵裂解，以良好的產(chǎn)率合成了多官能化的茚并吡啶（見圖4a）.Luo Y 等[17]報道了鈀催化下鄰炔基鹵代苯與胺的多米諾反應(yīng)，高效合成了環(huán)戊[c]喹啉衍生物（見圖4b）.Liu C-C 等[18]描述了一種鈷催化的三組分雙環(huán)化反應(yīng)，用易于獲得的2-溴苯甲醛、胺和2-（乙炔基）苯甲酸甲酯合成了多取代的茚并異喹啉酮（見圖4c）.Li S 等[19]報道了N-（2-炔基亞芐基）酰肼、炔烴和磺酰疊氮化物的三組分反應(yīng)，在三氟甲烷磺酸銀和溴化亞銅共同催化下合成了吡唑并[5，1-a]異喹啉（見圖4d）.Li S 等[20]從2-炔基苯甲醛、磺酰肼和叔胺出發(fā)，通過銀催化的分子內(nèi)環(huán)化和銅催化的叔胺氧化反應(yīng)，合成了吡唑并[5，1-a]異喹啉（見圖4e）.

以上構(gòu)建五元并吡啶骨架的多組分雙環(huán)化反應(yīng)，合成了茚并吡啶、環(huán)戊[c]喹啉、[1，2，3]三唑并[1，5-f ]菲啶等吡啶衍生物.條件溫和[16]、操作簡單[16]、溶劑廉價[18]是上述反應(yīng)的顯著優(yōu)點，但部分產(chǎn)物產(chǎn)率不理想[17]、溶劑致癌[19]、催化劑昂貴[20]等缺點也是亟待解決的問題.

圖4 構(gòu)建五元并吡啶骨架的多組分雙環(huán)化反應(yīng)

4 結(jié)論

在金屬、酸、堿催化下，三種雙環(huán)化反應(yīng)構(gòu)建了茚并[1，2-b]吡啶、吡咯并[3，2-c]吡啶、[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶等不同結(jié)構(gòu)的五元并吡啶骨架，豐富了吡啶衍生物的種類，充分體現(xiàn)了雙環(huán)化反應(yīng)串聯(lián)會聚性、成環(huán)連續(xù)性、成鍵有效性的特點.該類反應(yīng)大多具有反應(yīng)時間短、操作簡單、溫度低等優(yōu)點，同時具有條件復(fù)雜、有安全隱患、溶劑致癌等不足之處.以上述文獻為指導(dǎo)，將更好地探尋底物范圍更廣、產(chǎn)率更高、原料更廉價、條件更溫和的五元并吡啶合成新法.