梁家銘，商秀麗，李進，張學敏，韓洋，溫紅梅

（1.開灤總醫(yī)院 肝膽外科，2.唐山市疾病預(yù)防控制中心 防疫科，河北 唐山 063000）

膽石癥是臨床上較為常見的一種疾病，有著較高的發(fā)病率。根據(jù)我國一項全國性調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國膽石癥的患病率約為6.6%[1]。歐美等發(fā)達國家膽石癥更為常見，美國、丹麥、意大利的患病率分別為15%、8.9%、8.4%[2-3]。每年因膽石癥入院接受治療的花費高達65億美元，給患者和社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔[4]。因此廣泛識別影響膽石癥發(fā)病的危險因素十分必要。

以往研究認為肥胖與膽石癥的關(guān)系密切，Maclure等[5]基于NHS研究發(fā)現(xiàn)：在美國女性人群中，肥胖程度越重，膽石癥發(fā)病風險越高。另外，糖尿病也是導致膽石癥發(fā)病的又一危險因素。Aune等[6]的薈萃分析證明糖尿病患者發(fā)生膽石癥的風險增加1.56倍。Figueiredo等[7]的研究則發(fā)現(xiàn)在不同種族的人群中，肥胖癥、糖尿病均是膽石癥發(fā)病的獨立危險因素。以往研究更多關(guān)注肥胖癥或糖尿病單一因素對膽石癥發(fā)病的影響，隨著經(jīng)濟水平的提升、生活方式的轉(zhuǎn)變，肥胖癥合并糖尿病的患者數(shù)量越發(fā)增多，是否肥胖癥及糖尿病對膽石癥的發(fā)病存在交互作用，交互作用的強度如何，目前尚缺乏相關(guān)的研究結(jié)論。我們根據(jù)“開灤研究”的數(shù)據(jù)資料分析肥胖癥聯(lián)合糖尿病對膽石癥發(fā)病的影響。

1 資料和方法

1.1 一般資料

2006年6 月至2007年10月（以下簡稱2006年度）由開灤總醫(yī)院及所屬十家分院對開灤集團職工進行了健康體檢，除包括常規(guī)的體檢項目外，收集包括空腹血糖及肝膽超聲在內(nèi)的數(shù)據(jù)資料，隨后每兩年進行一次隨訪[8]。我們選取參加2006年度健康體檢的職工作為觀察對象。根據(jù)觀察對象肥胖癥及糖尿病狀態(tài)將觀察對象分為4組：非肥胖及非糖尿病組、肥胖合并非糖尿病組、非肥胖合并糖尿病組、肥胖合并糖尿病組，以非肥胖及非糖尿病組為對照。本研究遵照赫爾辛基宣言，并通過開灤總醫(yī)院倫理委員會審批，所有觀察對象均簽署知情同意書。

1.2 納入標準、排除標準和診斷標準

1.2.1 納入標準：（1）參加2006年度體檢的觀察對象；（2）基線BMI及空腹血糖數(shù)據(jù)資料完整者；（3）至少完成一次隨訪者。

1.2.2 排除標準：（1）基線BMI＞40 kg/m2或＜15 kg/m2；（2）基線膽囊超聲資料缺失者；（3）既往膽石癥病史者；（4）既往惡性腫瘤、心腦血管疾病者；（5）雖然隨訪過程中參加該次體檢，但膽囊超聲資料缺失者。

1.2.3 診斷標準：糖尿病定義為空腹血糖≥7.0 mmol/L或空腹血糖＜7.0 mmol/L但存在已經(jīng)明確診斷的糖尿病病史或正在使用降糖藥物。肥胖癥定義為觀察對象BMI≥28 kg/m2。

1.3 調(diào)查內(nèi)容

調(diào)查內(nèi)容包括人口學特征（年齡、性別、教育程度等）、日常生活習慣（吸煙、飲酒、體育鍛煉等）、既往疾病史等信息。身體健康檢查包括體格檢查、血液檢測、影像學檢查等。吸煙、飲酒、體育鍛煉及高血壓病的定義參照文獻[9]實施。

1.4 檢測方法

1.4.1 血生化指標檢測：觀察對象夜間空腹至少8 h，晨起采集外周靜脈血5 mL，室溫下3 000 r/min離心10 min，取上層血清，采用己糖激酶法測定空腹血糖水平，血清空腹血糖最小檢測濃度為0.1 mmol/L，檢測上限為33.3 mmol/L。血常規(guī)檢測統(tǒng)一使用SysmexXT-1800i及其配套試劑（日本關(guān)東化學株式會社）。生化分析儀將自動給出檢驗結(jié)果，其他生化指標包括血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、血清總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、尿酸（uric acid，UA）、超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，Hs-CRP）濃度的測定均由自動生化分析儀完成。

1.4.2 肝膽超聲檢查：由具有多年臨床經(jīng)驗的影像科醫(yī)師為體檢者進行空腹腹部超聲檢查。采用PHILIPS公司HD-15彩色超聲診斷儀，低頻探頭，頻率3.5 MHz。體檢者在檢查前8 h禁食水，檢查時取仰臥位，必要時可取右前斜位等其他體位，以便于觀察結(jié)石的移動情況。檢查膽囊將探頭置于右肋緣與腹直肌外緣交界處，緩慢傾斜，直到在肝右葉下方出現(xiàn)膽囊輪廓；檢查肝外膽管于右上腹斜切，顯示肝外膽管，向下追蹤直到胰頭；檢查肝內(nèi)膽管將探頭置于劍突右側(cè)肋緣下，檢查各級肝管。根據(jù)《超聲診斷學》（第三版）的診斷標準診斷膽囊結(jié)石和膽管結(jié)石：B超檢查發(fā)現(xiàn)膽囊內(nèi)有形態(tài)穩(wěn)定的強回聲團后方伴聲影，隨體位改變而移動可確診為膽囊結(jié)石；膽管擴張，膽管腔內(nèi)有形態(tài)穩(wěn)定的強回聲團后方伴聲影，強回聲團與膽管壁之間分界清楚可確診為膽管結(jié)石[8]。膽石癥定義：膽囊結(jié)石、膽管結(jié)石及膽囊切除術(shù)后狀態(tài)[10]。

1.5 隨訪時間及終點事件的確定

以2006年度健康體檢時點為隨訪起點，隨訪截止時間為發(fā)生膽石癥的時間、失訪時間或末次隨訪時（2015年12月31日），以新發(fā)膽石癥為終點事件。

1.6 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 健康體檢者的一般情況

參加2006年度健康體檢的觀察對象共101 510例，BMI及空腹血糖數(shù)據(jù)完整共計96 272例，至少參加1次隨訪者87 284例，排除BMI＞40 kg/m2或＜15 kg/m2者78例，排除基線資料中膽囊超聲缺失或既往膽石癥者2 050例，排除既往惡性腫瘤及心腦血管疾病者2 698例，排除隨訪過程中雖參加該次體檢，但膽囊超聲資料缺失者6 327例，最終納入統(tǒng)計分析的觀察對象共計76 131例。平均年齡（50.03±12.01）歲，男58 664例（77.06%）。4組觀察對象除飲酒比例外，年齡、BMI、FBG、ALT、TBIL、TG、HDL-C、UA、Hs-CRP、男性比例、高血壓病比例、吸煙比例、體育鍛煉比例差異均有統(tǒng)計學意義。見表1。

2.2 觀察對象膽石癥的發(fā)病情況

本研究平均隨訪（6.99±2.05）年，共發(fā)生膽石癥2 615例，男1 994例，女621例。4組觀察對象累積發(fā)病率分別為4.75%、4.62%、6.98%、7.74%。經(jīng)Log-rank檢驗，4組間累積發(fā)病率比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2=87.06，P＜0.01），見圖1。

2.3 影響觀察對象膽石癥發(fā)病的Cox模型分析

Cox風險比例模型結(jié)果顯示：在模型三中，校正年齡、性別、ALT、TBIL、TG、HDL-C、UA、Hs-CRP、高血壓病、吸煙、飲酒、體育鍛煉后，與非肥胖及非糖尿病組相比，肥胖合并非糖尿病組觀察對象膽石癥發(fā)病風險為HR（95%CI）1.36（1.24～1.51），非肥胖合并糖尿病組觀察對象膽石癥的發(fā)病風險為1.26（1.08～1.46），肥胖合并糖尿病組觀察對象膽石癥的發(fā)病風險為1.45（1.17～1.80）。見表2。

表1 4組觀察對象一般情況比較

圖1 各組觀察對象膽石癥累積發(fā)病率情況

2.4 交互作用分析

我們對肥胖癥與糖尿病對膽石癥的發(fā)病影響進行了交互作用分析，在校正相同的混雜因素（年齡、性別、ALT、TBIL、TG、HDL-C、UA、Hs-CRP、高血壓病、吸煙、飲酒、體育鍛煉）后，結(jié)果顯示：肥胖癥及糖尿病存在相乘交互作用（P＜0.01），肥胖癥及糖尿病同時存在時RERI為0.24（0.06～0.43），AP為16.58%（5.91%～27.26%），SI為2.14（1.15～3.99）。

3 討論

本研究在平均6.99年隨訪過程中發(fā)現(xiàn)，肥胖癥與糖尿病均是膽石癥發(fā)病的獨立危險因素，同時兩因素間存在協(xié)同作用。結(jié)果顯示，在校正年齡、性別、ALT、TBIL、TG、HDL-C、UA、Hs-CRP、高血壓病、吸煙、飲酒、體育鍛煉混雜因素后，在一般人群中，與非肥胖及非糖尿病組相比，肥胖癥合并糖尿病導致膽石癥的發(fā)病風險增高1.45倍，且高于單一因素導致膽石癥的發(fā)病風險。本研究的結(jié)果證明，肥胖癥及糖尿病對膽石癥的發(fā)病存在聯(lián)合作用。雖然目前尚無相同的研究，但Sodhi等[12]的研究得到了類似結(jié)論，他們通過病例對照研究的方法發(fā)現(xiàn)，與非糖尿病人群相比，糖尿病人群BMI每增加一個單位，膽石癥的發(fā)生風險增加1.5倍。來自伊拉克的一項研究也得到了類似發(fā)現(xiàn)：與一般人群相比，糖尿病合并肥胖癥的患者膽石癥患病率更高[13]。以上研究提示我們肥胖癥合并糖尿病的患者膽石癥的發(fā)病風險增加。與王苑等[14]Meta分析結(jié)果相類似，本研究中肥胖癥聯(lián)合糖尿病導致膽石癥發(fā)病的風險高于飲酒、肥胖、多次妊娠等膽石癥的傳統(tǒng)危險因素。這也就提示我們，不僅要關(guān)注膽石癥發(fā)病的傳統(tǒng)危險因素，肥胖癥合并糖尿病的人群也應(yīng)引起重視。

在交互作用的分析中，通過Cox比例風險模型分析發(fā)現(xiàn)：在校正相關(guān)因素后，肥胖癥與糖尿病對膽石癥的發(fā)病存在相乘交互作用（P＜0.05）。本研究發(fā)現(xiàn)，對于膽石癥，肥胖癥與糖尿病之間的相加交互作用的RERI為0.24（0.06～0.43），AP為16.58%（5.91%～27.26%），SI為2.14（1.15～3.99），該結(jié)果表明肥胖癥與糖尿病存在相加交互作用，且為正向協(xié)同作用，膽石癥的危險性歸因于交互作用的比例為16.58%。目前的流行病學研究更加強調(diào)對影響因素綜合效應(yīng)的分析[15]。肥胖癥與糖尿病均是代謝綜合征的重要組成部分，Chen等[16]的研究發(fā)現(xiàn)代謝綜合征與膽石癥密切相關(guān)，代謝綜合征組成成分越多，膽石癥發(fā)病風險越高。通過探究肥胖癥與糖尿病間對膽石癥發(fā)病的影響是否存在交互作用以及交互作用的強度如何，有助于施行有效的防控措施，對減輕疾病帶來的負擔極其重要。

目前肥胖癥與糖尿病對膽石癥的協(xié)同發(fā)病機制尚不明確，但胰島素抵抗在二者協(xié)同發(fā)病過程中可能起著重要致病作用。一方面，機體在處于超重、肥胖的狀態(tài)下，體內(nèi)游離脂肪酸增加、脂質(zhì)蓄積、脂肪細胞因子分泌異常等原因，都會導致胰島細胞功能障礙及胰島素抵抗的發(fā)生[17]。另一方面，糖尿病患者體內(nèi)葡萄糖的利用和代謝異常，阻礙胰島素與其受體的結(jié)合，導致胰島素生物活性下降[18]。機體糖脂代謝異?？蓪е麦w內(nèi)膽固醇合成限速酶活化，增加肝臟膽固醇的合成，從而造成膽汁中膽固醇的過飽和狀態(tài)，影響膽汁酸、膽固醇和磷脂的比例，使膽固醇更易析出形成結(jié)石[19]。

表2 影響膽石癥發(fā)病的Cox比例風險模型

本研究的意義在于，通過前瞻性隊列研究的方法，發(fā)現(xiàn)肥胖癥合并糖尿病的觀察對象較一般人群更易發(fā)生膽石癥，同時，兩因素間對膽石癥的發(fā)病存在協(xié)同致病作用。隨著我國居民生活方式不斷西化，生活水平逐步提升，隨之帶來的是肥胖癥及糖尿病的患病群體不斷增多[20-21]，這對于膽石癥的防控不容忽視。因此，預(yù)防膽石癥，肥胖癥或糖尿病人群需要引起警惕，特別是兩種危險因素共同存在時應(yīng)將其視為膽石癥發(fā)病的高危人群，更應(yīng)得到足夠的重視。

雖然本研究在一般人群中證實肥胖癥合并糖尿病會增加膽石癥的發(fā)病風險，但也有一定的局限性：（1）本研究中通過超聲檢測發(fā)現(xiàn)的膽石癥，未能嚴格區(qū)分膽固醇性結(jié)石和膽色素性結(jié)石，而兩種結(jié)石的成因不同；（2）本研究雖然盡可能校正了所有的混雜因素，但是由于研究的限制，一些混雜因素未能收集，如生活環(huán)境變化、是否服用避孕藥物等；（3）本研究中的數(shù)據(jù)僅采用單次測量的數(shù)據(jù)進行分析，隨訪中BMI或空腹血糖的改變可能會對結(jié)果造成影響。因此，未來仍需進一步的隨訪及探索以分析肥胖癥及糖尿病對膽石癥發(fā)病影響的病因?qū)W基礎(chǔ)。