柯子奮，梁妍，吳慶法，李慶軍

慢性射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）具有再入院率高和預(yù)后差的特點(diǎn)［1］，尤其是慢性HFrEF易損期患者［2］。心率是慢性HFrEF病情的重要預(yù)測(cè)因子，亦被認(rèn)為是重要治療靶點(diǎn)［3］。盡管β受體拮抗劑得到普遍應(yīng)用，仍有部分慢性HFrEF患者靜息心率≥70次/min［4］。在我國(guó)2015年上市的伊伐布雷定（Ivabradine，Iva）可劑量依賴性抑制心臟竇房結(jié)起搏電流，減低竇房結(jié)細(xì)胞舒張期去極化曲線的斜率，從而降低靜息心率及運(yùn)動(dòng)心率［5］。Iva在中國(guó)上市時(shí)間較短，在慢性HFrEF易損期的應(yīng)用研究仍較少，臨床使用經(jīng)驗(yàn)不多。本研究擬探討Iva在慢性HFrEF易損期患者中的應(yīng)用價(jià)值和慢性HFrEF易損期患者再入院的影響因素，以期為慢性HFrEF防治和Iva運(yùn)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017年9月—2020年1月湛江中心人民醫(yī)院心內(nèi)科慢性HFrEF易損期患者402例作為研究對(duì)象。慢性HFrEF的診斷標(biāo)準(zhǔn)為《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014》。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤0.35。（2）β受體拮抗劑已用至目標(biāo)劑量或最大耐受劑量時(shí)，靜息心率仍然≥70次/min，竇性心律。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病態(tài)竇房結(jié)綜合征、二度及以上房室傳導(dǎo)阻滯、竇房傳導(dǎo)阻滯。（2）急性失代償性心力衰竭。（3）血壓＜90/50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。（4）心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)。（5）重度肝功能不全。（6）惡性腫瘤。（7）依賴心房起搏。通過向患者詳細(xì)介紹Iva的優(yōu)點(diǎn)及不良反應(yīng)等情況后，根據(jù)患者是否服用Iva分為觀察組（260例）和對(duì)照組（142例）。研究對(duì)象均簽署知情同意書。2組的一般情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

Tab.1 Comparison of general data between the two groups表1 2組的一般情況比較

1.2 方法2組均依據(jù)指南予以抗心力衰竭治療，包括休息、治療基礎(chǔ)病因、適當(dāng)限制水鈉攝入，使用利尿劑、ACEI或ARB、地高辛等。觀察組在上述基礎(chǔ)上給予Iva（法國(guó)施維雅公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20150217），每日2次，初始劑量2.5 mg，最大劑量至7.5 mg，監(jiān)測(cè)心率，根據(jù)心率調(diào)整用量，控制患者靜息心率在55～60次/min。療程為3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)治療3個(gè)月后，評(píng)估2組的療效（顯效、有效、無效）。統(tǒng)計(jì)3個(gè)月內(nèi)的心臟不良事件，即因心血管事件而死亡或因心力衰竭惡化再入院。檢測(cè)2組患者24 h平均心率、LVEF、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD）、6 min步行距離（6-min walk distance，6MWD）、N末端B型利鈉肽原（N-terminal B-type natriuretic peptide prosoma，NT-proBNP）等心功能指標(biāo)，以及血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）-6、超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）等炎性因子水平。炎性因子由廣州金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心協(xié)助完成檢測(cè)。根據(jù)患者在易損期是否再次入院分為再入院組和非入院組，分析再入院的可能影響因素，即性別、吸煙史、飲酒史、心力衰竭病程≥10年、文化程度高中及以下、居住城鎮(zhèn)、不按時(shí)服藥、平均月收入＜0.5萬元、每周復(fù)診1次、合并癥、抑郁、獨(dú)居等，先進(jìn)行單因素分析，隨后以再入院為因變量進(jìn)行多因素分析。療效的判斷標(biāo)準(zhǔn)：NYHA心功能分級(jí)改善≥2級(jí)，各項(xiàng)臨床體征改善明顯定義為顯效；NYHA心功能分級(jí)改善1級(jí)，各項(xiàng)臨床體征均有改善定義為有效；患者NYHA心功能分級(jí)及各項(xiàng)臨床體征無改善甚至加重定義為無效［6］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料和等級(jí)資料均采用例（%）表示，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)（Wilcoxon兩樣本比較法）。計(jì)量資料先進(jìn)行正態(tài)性及方差齊性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布且方差齊，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2組比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。對(duì)于組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素篩選后納入Logistic回歸分析，評(píng)價(jià)易損期再入院的影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組療效及心臟不良事件比較觀察組的療效明顯好于對(duì)照組，再住院者比例明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

Tab.2 Comparison of therapeutic effect and adverse cardiac events between the two groups表2 2組的療效及心臟不良事件比較例（%）

2.2 2組心功能指標(biāo)比較2組治療前的心功能指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），觀察組治療后的24 h平均心率顯著低于治療前（P＜0.01）。與治療前相比，2組治療后的LVEF增高，LVEDD減小，6MWD延長(zhǎng)，NT-proBNP水平降低（P＜0.01）。治療后與對(duì)照組相比，觀察組的24 h平均心率減慢，LVEF增高，LVEDD減小，6MWD延長(zhǎng)，NT-proBNP水平降低（P＜0.05或P＜0.01），見表3。

Tab.3 Comparison of cardiac function indexes between the two groups表3 2組的心功能指標(biāo)比較 （±s）

Tab.3 Comparison of cardiac function indexes between the two groups表3 2組的心功能指標(biāo)比較 （±s）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01

組別對(duì)照組觀察組t n 24 h平均心率（次/min）LVEF治療前78.4±12.6 79.5±11.3 0.867治療后78.6±11.8 57.7±10.5 18.249＊＊t t 142 260 0.138 22.788＊＊治療前0.32±0.05 0.32±0.05 0.389治療后0.43±0.05 0.44±0.04 2.587＊19.449＊＊31.527＊＊組別對(duì)照組觀察組t LVEDD（mm）治療前56.3±8.5 55.8±7.6 0.604 6MWD（m）治療后53.1±7.8 51.5±7.0 2.103＊t t t 3.305＊＊6.710＊＊治療前294.1±48.5 289.6±52.3 0.846治療后363.7±55.0 395.4±58.1 5.327＊＊11.310＊＊21.823＊＊NT-proBNP（ng/L）治療前3 460.9±276.5 3 498.4±248.7 1.388治療后2 687.3±268.6 2 562.8±272.1 4.405＊＊23.914＊＊40.925＊＊

2.3 2組炎性因子水平比較2組治療前炎性因子水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。2組治療后的TNF-α、IL-6和hs-CRP水平均低于治療前（P＜0.01）。觀察組治療后的TNF-α、IL-6和hs-CRP水平低于對(duì)照組（P＜0.05），見表4。

Tab.4 Comparison of inflammatory factor concentration between the two groups表4 2組的炎性因子水平比較 （±s）

Tab.4 Comparison of inflammatory factor concentration between the two groups表4 2組的炎性因子水平比較 （±s）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01

組別對(duì)照組觀察組t n TNF-α（mg/L）IL-6（ng/L）hs-CRP（mg/L）t 治療后9.6±2.9 8.9±2.7 2.420＊治療前14.7±3.4 15.2±3.0 1.523 t t 142 260 13.600＊＊25.169＊＊治療前27.3±4.5 27.8±4.0 1.146治療后17.3±4.2 16.4±3.8 2.186＊19.359＊＊33.317＊＊治療前27.0±3.7 27.3±3.9 0.751治療后17.5±4.1 16.6±3.6 2.280＊20.498＊＊32.507＊＊

2.4 易損期再入院的影響因素分析 見表5。單因素分析結(jié)果顯示，再入院組患者不按時(shí)服藥、獨(dú)居比例高于未入院組，每周復(fù)診1次比例低于未入院組（P＜0.01）；性別、吸煙史、飲酒史、心力衰竭病程≥10年、文化程度高中及以下、居住城鎮(zhèn)、平均月收入＜0.5萬元、合并癥、抑郁的構(gòu)成比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。以易損期是否再入院為因變量（是=1，否=0），以表5中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素為自變量，其中包括不按時(shí)服藥、每周復(fù)診1次、獨(dú)居（是=1，否=0），變量篩選采用向前法進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，不按時(shí)服藥、獨(dú)居均是影響易損期再入院的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而每周復(fù)診1次則是獨(dú)立保護(hù)因素（P＜0.05），見表6。

Tab.5 The single factor analysis results of risk factors for readmission表5 再入院影響因素的單因素分析結(jié)果 例（%）

Tab.6 Multivariate analysis of risk factors for readmission表6 再入院影響因素的多因素分析

3 討論

Iva不但可降低心率從而減輕心臟的負(fù)荷和心肌耗氧量，有利于易損期心肌儲(chǔ)備能力的恢復(fù)，而且可以使心室舒張期延長(zhǎng)，回心血量增加，進(jìn)而提高心輸出量及左室充盈，改善左室重構(gòu)。在每分鐘心搏量與用藥前相差不大的情況下，Iva對(duì)慢性HFrEF患者即刻心功能和長(zhǎng)期心功能均無不利影響。與此同時(shí)，Iva還無降壓作用［7-8］，這可能是觀察組的療效好于對(duì)照組的原因。觀察組再住院比例明顯低于對(duì)照組，這可能與心力衰竭患者心率與患者再住院率關(guān)系密切有關(guān)［9］，特別是在心率≥70次/min的慢性HFrEF患者中，心率每增加1次/min，再住院的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加3%，如果控制患者心率可使再住院的復(fù)合終點(diǎn)相對(duì)降低18%，而Iva能有效控制慢性HFrEF患者的靜息心率，進(jìn)而降低再入院率［10］。

Iva可選擇性、特異性抑制心臟竇房結(jié)起搏電流，減慢舒張期竇房結(jié)去極化的速度，延長(zhǎng)靜息電位到閾電位時(shí)程，降低竇房結(jié)細(xì)胞的自律性［4］。慢性HFrEF患者心率在服藥4 h時(shí)下降幅度達(dá)到最大［8］。觀察組治療后的24 h平均心率明顯低于治療前和對(duì)照組，可能與Iva可快速、持續(xù)、劑量依賴性地減緩任何狀態(tài)（休息或活動(dòng)）慢性HFrEF患者的心率有關(guān)［8］。與治療前相比，2組治療后的LVEF增高，LVEDD減小，6MWD延長(zhǎng)，NT-proBNP降低，提示2種方案均可改善易損期慢性HFrEF患者的心功能，但治療后與對(duì)照組相比，觀察組的24 h平均心率顯著減慢，LVEF增高，LVEDD減小，6MWD延長(zhǎng)，NTproBNP降低，提示在傳統(tǒng)方案的基礎(chǔ)上給予Iva可進(jìn)一步改善慢性HFrEF患者的心功能，分析其機(jī)制可能如下：（1）Iva具有特異性和高選擇性，能顯著減慢慢性HFrEF患者的心率，延長(zhǎng)心臟舒張期的充盈時(shí)間，同時(shí)不會(huì)導(dǎo)致負(fù)性傳導(dǎo)、負(fù)性肌力和低血壓，進(jìn)而顯著降低后負(fù)荷，改善舒張功能、心肌能量供應(yīng)和冠狀動(dòng)脈灌注［11-12］。（2）Iva可以減少硫化氫和一氧化氮的形成，保護(hù)血管內(nèi)皮功能、促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的開放和建立等，進(jìn)而顯著改善慢性HFrEF患者心功能［11］。（3）Iva有利于延緩甚至逆轉(zhuǎn)心肌因能量缺乏誘導(dǎo)的凋亡和重構(gòu)，進(jìn)而提高LVEF，減小LVEDD，延長(zhǎng)6MWD［13］。

TNF-α、IL-6和hs-CRP等炎性因子可調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)，并參與血管和心肌重構(gòu)，炎性因子水平越高說明心肌損傷程度越嚴(yán)重，心功能越差［14］。2組治療后的TNF-α、IL-6和hs-CRP水平均顯著低于治療前，觀察組治療后的TNF-α、IL-6和hs-CRP均低于對(duì)照組，可能與Iva不但具有抗炎作用［15］，而且還可以通過控制心率和改善肌漿網(wǎng)處理鈣的能力，從而改善心室-動(dòng)脈耦合和心肌的功能，增加心肌順應(yīng)性，進(jìn)而減少炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)［16］。

藥物是治療慢性HFrEF重要且常用的手段，慢性HFrEF患者在出院后需長(zhǎng)期規(guī)律服藥，并且需要根據(jù)病情隨診調(diào)整用藥，因此用藥依從性在很大程度上直接關(guān)系到用藥效果，如不按時(shí)服藥必然會(huì)導(dǎo)致心力衰竭加重，住院風(fēng)險(xiǎn)增加，特別是在病情還不穩(wěn)定的易損期［17］。本研究顯示不按時(shí)服藥是慢性HFrEF患者在易損期再入院的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，獨(dú)居之所以是易損期再入院的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能是因?yàn)槁訦FrEF患者一般年齡較大，記憶力等均有不同程度下降，從而導(dǎo)致其醫(yī)囑依從性、自我管理和生活自理能力均較差，而與家人同住的患者在子女等的監(jiān)督下，有利于養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣和按時(shí)服藥等，減少因?yàn)榭粘矊?dǎo)致的孤獨(dú)、抑郁等不良情緒［18-19］。值得注意的是，每周復(fù)診1次是易損期再入院的獨(dú)立保護(hù)因素，這可能與每周復(fù)診1次可及時(shí)發(fā)現(xiàn)病情變化和掌握患者院外情況，進(jìn)而能夠采取針對(duì)性措施干預(yù)慢性HFrEF的進(jìn)展等有關(guān)［20］。

綜上所述，Iva可顯著提高慢性HFrEF在易損期的療效，降低易損期再入院率和炎性因子水平，同時(shí)可改善心功能指標(biāo)。慢性HFrEF患者易損期再入院影響因素眾多，其中不按時(shí)服藥、獨(dú)居是獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而每周復(fù)診1次是獨(dú)立保護(hù)因素。