徐凡，彭麗君，梁瑩瑩，程梓軒，梁治平，曾旭文

乳腺癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率在中國(guó)女性惡性腫瘤中居首位，死亡率高[1-3]，5年生存率為80%～84%[4,5]，因此早期診斷及治療至關(guān)重要。目前，臨床上以病理活檢作為乳腺癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[6]，但活檢是一種侵入性組織學(xué)檢查方法，有感染和軟組織損傷的風(fēng)險(xiǎn)，可重復(fù)性差；而且手術(shù)活檢確診的惡性乳腺腫瘤不到30%[7]，因此如何在術(shù)前準(zhǔn)確鑒別乳腺良惡性病變，盡可能避免不必要的活檢，成為目前研究的熱點(diǎn)。動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)是檢測(cè)乳腺癌的靈敏方法，但部分良惡性結(jié)節(jié)在DCE-MRI上的影像征象重疊，且不同醫(yī)生對(duì)征象的認(rèn)知存在一定主觀性，在鑒別診斷上仍存在較大困難。隨著影像組學(xué)的發(fā)展，這種新的技術(shù)手段可以在磁共振早期動(dòng)態(tài)增強(qiáng)圖像中提取出一系列肉眼無(wú)法直接觀察到的信息，這些信息可能與腫瘤的良惡性存在一定的關(guān)系，從而提供對(duì)病灶特征評(píng)估有益的附加信息[8,9]。本研究采用基于影像組學(xué)的方法，在不額外增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的前提下，進(jìn)一步挖掘乳腺病變MRI早期動(dòng)態(tài)增強(qiáng)圖像數(shù)據(jù)中蘊(yùn)含的信息，旨在探討基于MR早期動(dòng)態(tài)增強(qiáng)的影像組學(xué)標(biāo)簽在鑒別乳腺良惡性病變中的價(jià)值。

圖1 右側(cè)乳腺外上象限浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者，女，61歲，右側(cè)乳腺外上象限浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，避開(kāi)壞死區(qū)，全瘤VOI，范圍約1.5×1.2×0.8cm。 圖2 右側(cè)乳腺內(nèi)上象限纖維腺瘤患者，女，43歲，右側(cè)乳腺內(nèi)上象限纖維腺瘤，全瘤VOI，范圍約1.0×2.2×0.5cm。

材料與方法

1.研究對(duì)象

回顧性搜集廣州市紅十字會(huì)醫(yī)院2017年1月至2019年9月通過(guò)乳腺DCE-MRI檢查，發(fā)現(xiàn)乳腺結(jié)節(jié)或腫塊的患者144例(共146個(gè)病灶，2例存在2個(gè)病灶)，病變經(jīng)手術(shù)切除或活檢病理證實(shí)。所有患者均為女性，其中惡性病變98個(gè)，患者年齡29～76歲，平均(48±9)歲, 中位年齡48歲；良性病變48個(gè)，患者年齡21～65歲，平均(45±7)歲, 中位年齡45歲。良性病變包括纖維腺瘤35個(gè)，導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤8個(gè)，腫塊型乳腺炎5個(gè)；惡性病變均為乳腺癌，其中浸潤(rùn)性乳腺癌74個(gè)，導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌23個(gè)，神經(jīng)內(nèi)分泌癌1個(gè)。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①乳腺結(jié)節(jié)或腫塊型病變經(jīng)手術(shù)和/或活檢組織病理學(xué)證實(shí)；②具有術(shù)前動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI掃描圖像。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：①病例相關(guān)臨床和病理資料不完整；②掃描圖像質(zhì)量不佳，影響病灶觀察及勾畫(huà)。將病變按照樣本量7:3隨機(jī)抽樣選取良性病變與惡性病變作為訓(xùn)練者及驗(yàn)證組，其中訓(xùn)練組102例，驗(yàn)證組44例。

2.檢查方法

MRI檢查采用西門(mén)子1.5T超導(dǎo)磁共振掃描儀，選擇雙側(cè)乳腺陣列線圈，患者取俯臥位。平掃序列掃描參數(shù)：T1WI，TR 8.6 ms，TE 4.7 ms , 層厚1.0 mm；抑脂T2WI，TR 5600 ms，TE 59 ms，TI 150 ms，層厚4.0 mm。DCE-MRI采用快速小角度激發(fā)三維動(dòng)態(tài)成像T1WI抑脂序列，TR 4.43 ms，TE1.73 ms，層厚1.7 mm，掃描時(shí)間60 s/次，重復(fù)掃描6次，采用高壓注射器經(jīng)肘靜脈以2.0～2.5 mL/s流率注射對(duì)比劑釓噴酸葡胺(Gd-DTPA)，劑量0.15 mmol/kg。

3.影像組學(xué)特征提取

檢索PACS系統(tǒng)上符合入組標(biāo)準(zhǔn)的病例并以DICOM格式導(dǎo)出動(dòng)態(tài)增強(qiáng)圖像，由2位經(jīng)驗(yàn)豐富的乳腺M(fèi)RI診斷醫(yī)師分別使用itk-snap軟件(http://www.Itksnap.org)手動(dòng)完成感興趣區(qū)(ROI)的勾畫(huà)。選取早期MRI增強(qiáng)圖像(增強(qiáng)掃描第2期)，逐層手動(dòng)勾畫(huà)出ROI，每一層ROI盡量包括整個(gè)病灶，避開(kāi)壞死、囊變區(qū)，最終通過(guò)軟件計(jì)算得出整個(gè)瘤體感興趣體積(volume of interest，VOI)(圖1、2)。將每個(gè)VOI導(dǎo)入Life X軟件(https://www.lifexsoft.org/)提取出41個(gè)特征(表1)。

圖3 Lasso模型中調(diào)節(jié)參數(shù)(λ)的選擇。 圖4 影像組學(xué)特征篩選的系數(shù)收斂圖。

圖5 訓(xùn)練組影像組學(xué)標(biāo)簽的ROC曲線。 圖6 驗(yàn)證組影像組學(xué)標(biāo)簽的ROC曲線。

4.評(píng)估測(cè)量者自身及測(cè)量者之間的一致性

兩位醫(yī)師隨機(jī)選擇30例病例放置ROI并提取影像組學(xué)特征。醫(yī)生1首次放置ROI并提取影像組學(xué)特征，2周后第二次放置ROI并再次提取影像組學(xué)特征；醫(yī)生2只進(jìn)行一次放置ROI及提取影像組學(xué)特征。采用組內(nèi)和組間相關(guān)系數(shù)(intra and interclass correlationcoefficients，ICCs)評(píng)估測(cè)量者自身和測(cè)量者之間的一致性。測(cè)量者自身的ICC采用醫(yī)生1的兩次測(cè)量結(jié)果進(jìn)行計(jì)算；測(cè)量者之間的ICC采用醫(yī)生1的第一次測(cè)量結(jié)果與醫(yī)生2的測(cè)量結(jié)果進(jìn)行計(jì)算；ICC>0.75認(rèn)為一致性較好。

表1 影像組學(xué)特征

5.影像組學(xué)標(biāo)簽的建立

通過(guò)Lasso-Logistic回歸模型篩選出與乳腺良惡性鑒別相關(guān)的影像組學(xué)特征，將這些特征與之相應(yīng)的系數(shù)乘積的線性組合構(gòu)建影像組學(xué)標(biāo)簽(公式1)。

6.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用R軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。應(yīng)用受試者工作特征(receiver operator characteristic，ROC)曲線評(píng)估建立的影像組學(xué)標(biāo)簽對(duì)乳腺良、惡性病變的鑒別診斷效能，其中曲線下面積(area under curve，AUC)越大表明其診斷效能越高。計(jì)算出訓(xùn)練組及驗(yàn)證組相應(yīng)的AUC、敏感度、特異度，根據(jù)最大約登指數(shù)(敏感度+特異度-1)確定以上分析的界值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.影像組學(xué)特征提取的可重復(fù)性

基于醫(yī)生1兩次提取的特征計(jì)算觀察者內(nèi)的一致性較好(ICC為0.835～0.998)，基于醫(yī)生1及醫(yī)生2提取的特征計(jì)算觀察者間的一致性亦較好(ICC為0.788～0.998)。因此，本研究結(jié)果采用醫(yī)生1提取的影像組學(xué)特征。

2.影像組學(xué)標(biāo)簽的建立

采用公式1構(gòu)建影像組學(xué)標(biāo)簽，通過(guò)Lasso-Logistic回歸模型共篩選出3個(gè)影像組學(xué)特征(灰度紋理特征GLZLM_SZHGGE、NGLDM_Coarseness、GLRLM_LRLGE)與乳腺的良惡性病變相關(guān)(圖3、4)。

影像組學(xué)標(biāo)簽：1.1227-0.4267×GLZLM_SZHGE-1.7060×NGLDM_Coarseness+0.9503×GLRLM_LRLGE

(1)

3.診斷效能評(píng)估

本研究建立的影像組學(xué)標(biāo)簽對(duì)乳腺良惡性病變具有較好的鑒別診斷效能。訓(xùn)練組中ROC曲線的AUC為0.909(95%CI：0.843～0.975)，敏感度為0.853，特異度為0.903，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為0.951，陰性預(yù)測(cè)值為0.737；驗(yàn)證組中ROC曲線的AUC為0.877(95%CI：0.743～1.000)，敏感度為0.793，特異度為0.857，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為0.92，陰性預(yù)測(cè)值為0.667(圖5、6)。

討 論

乳腺良惡性病變的影像學(xué)鑒別診斷對(duì)于指導(dǎo)臨床治療具有非常重要的意義。近年來(lái)，乳腺M(fèi)RI在乳腺癌的診斷中已變得非常重要[10]，但對(duì)其診斷特異度的報(bào)道差異很大，導(dǎo)致假陽(yáng)性結(jié)果的比例很高[11]。近年來(lái)隨著影像組學(xué)的發(fā)展，它能從放射影像中高通量地提取大量的影像特征，應(yīng)用大量的自動(dòng)化數(shù)據(jù)特征化算法將ROI的影像數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為具有高分辨率的可發(fā)掘的特征空間數(shù)據(jù)[12]。本研究探討了基于MR早期動(dòng)態(tài)增強(qiáng)的影像組學(xué)標(biāo)簽鑒別乳腺良惡性病變的價(jià)值，旨在為臨床治療決策提供參考及指導(dǎo)。

美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)發(fā)布了一項(xiàng)指南，建議對(duì)罹患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)高于20%～25%的女性進(jìn)行年度乳腺M(fèi)RI檢查。乳腺M(fèi)RI表現(xiàn)出高敏感度，但特異度差異較大，文獻(xiàn)報(bào)道為37%～97%[13-18]。假陽(yáng)性過(guò)高可能會(huì)導(dǎo)致不必要的活檢或過(guò)度治療。MR增強(qiáng)圖像的紋理分析聯(lián)合MR乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(BI-RADS)可以提高乳腺良惡性病變的診斷符合率[19]。本研究通過(guò)3個(gè)特征構(gòu)建的影像組學(xué)標(biāo)簽作為鑒別診斷的影像生物標(biāo)志，成功將乳腺良惡性病變進(jìn)行分層(P=0.0019)，在臨床工作中提供了實(shí)用的診斷幫助，特別是對(duì)于在乳腺M(fèi)RI診斷方面經(jīng)驗(yàn)有限的醫(yī)生。此外，本研究提取得到的影像組學(xué)特征，在解決高通量計(jì)算中普遍存在的預(yù)測(cè)因子篩選問(wèn)題中，采用了一種懲罰估計(jì)技術(shù)Lasso-Logistic回歸模型實(shí)現(xiàn)變量篩選[20]，篩選后得到了3個(gè)影像組學(xué)特征，構(gòu)建的影像組學(xué)標(biāo)簽具有良好的診斷效能，訓(xùn)練組中的AUC為0.909(95%CI：0.843～0.975)，敏感度為0.853，特異度為0.903，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為0.951，陰性預(yù)測(cè)值為0.737。針對(duì)可能存在的過(guò)擬合現(xiàn)象，本研究對(duì)所用影像組學(xué)標(biāo)簽進(jìn)行了內(nèi)部驗(yàn)證，驗(yàn)證組的AUC為0.877(95%CI：0.743～1)，敏感度為0.793，特異度為0.857，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為0.92，陰性預(yù)測(cè)值為0.667，實(shí)驗(yàn)結(jié)果更為可靠。本研究結(jié)果表明基于早期增強(qiáng)MR影像組學(xué)分類(lèi)器在術(shù)前預(yù)測(cè)乳腺癌良惡性方面具有較高的效能，可提供有效的補(bǔ)充信息，有利于在治療前輔助臨床決策。

本研究存在以下局限性：只是針對(duì)我院獲得的乳腺M(fèi)RI圖像進(jìn)行回顧性分析，因此在后續(xù)研究中，需聯(lián)合其他醫(yī)院進(jìn)行大樣本多中心前瞻性數(shù)據(jù)研究，進(jìn)而對(duì)本研究結(jié)果進(jìn)行外部驗(yàn)證。

綜上所述，本研究基于MR早期動(dòng)態(tài)增強(qiáng)的影像組學(xué)標(biāo)簽對(duì)乳腺良惡性病變進(jìn)行鑒別，構(gòu)建的影像組學(xué)標(biāo)簽可以較好地個(gè)體化鑒別乳腺良惡性病變，可輔助臨床進(jìn)行更精準(zhǔn)的良惡性分層，為臨床治療方案的制訂提供較高的附加參考價(jià)值。