趙凌云，朱文珍，覃媛媛，張妍，張巨，朱文杰

2019新型冠狀病毒病(coronavirus disease 2019,COVID-19)在全球大范圍爆發(fā)，其致病病毒為嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus2,SARS-CoV-2)。雖然COVID-19主要表現(xiàn)為呼吸系統(tǒng)癥狀，但SARS-CoV-2的靶點血管緊張素轉換酶2受體(angiotensin converting enzyme 2,ACE2)在全身多個系統(tǒng)表達，可導致肝、脾、腎、消化道、心臟及造血系統(tǒng)、腦等多器官的損傷[1]。相關研究表明約36.4%的COVID-19患者會出現(xiàn)神經系統(tǒng)癥狀如頭痛、頭暈、意識障礙、急性腦血管病、共濟失調、癲癇以及神經肌肉損傷[2]，其潛在的致病機制目前認為可分為直接損傷和間接損傷兩種。直接損傷可能是由于SARS-CoV-2病毒直接侵犯神經系統(tǒng)所致,而間接損傷可能與炎癥因子風暴、低氧血癥、凝血功能異常有關.但關于COVID-19伴發(fā)急性腦損傷的神經影像表現(xiàn)，國內報道很少。本文回顧性分析9例COVID-19伴發(fā)急性腦損傷患者的臨床及影像表現(xiàn),旨在初步探討其影像學特點和臨床特征。

圖1 患者，女，65歲，首發(fā)癥狀為胸悶氣急。a) 胸部CT示雙肺散在實變影、磨玻璃影及纖維化改變； b) 頭部CT示雙側額頂葉白質區(qū)多發(fā)片狀低密度脫髓鞘樣病灶。 圖2 患者，女，65歲，首發(fā)癥狀為間斷發(fā)熱伴喘息。a) 胸部CT示雙肺散在實變影、磨玻璃影及纖維化改變； b) 頭部CT示雙側扣帶回腦梗死。 圖3 患者，女，71歲，首發(fā)癥狀為呼吸困難、乏力。a) 胸部CT示雙肺散在實變影、磨玻璃影； b) 頭部CT示右側大腦半球大面積腦梗死伴大腦鐮下疝。 圖4 患者，男，60歲，首發(fā)癥狀為發(fā)熱氣短。a) 胸部CT示雙肺散在實變影、磨玻璃影； b) 頭部CT示右側基底節(jié)及右側側腦室后角出血。

材料與方法

搜集2020年1-3月146例本院確診為新型冠狀病毒感染且同時接受頭部CT或MRI檢查的住院患者，其中臨床診斷為COVID-19合并急性腦損傷者9例，年齡42～71歲，平均(60±10)歲。所有患者均根據(jù)國家衛(wèi)健委發(fā)布的新型冠狀病毒肺炎診療方案[1]確診為COVID-19，鼻咽拭子核酸和血清特異性抗體陽性。9例患者均行頭部及肺部MSCT平掃，分別重建層厚為5 mm及1.25 mm的圖像，其中1例患者同時接受MRI平掃、磁敏感加權成像(susceptibility weighted imaging,SWI)及磁共振血管成像(magnetic resonance angiography，MRA)檢查。圖像分析由兩位神經影像診斷醫(yī)師進行，兩者意見不一致時由第3位經驗豐富的神經影像診斷醫(yī)師判讀。搜集患者發(fā)生急性腦損傷最近時間點的超敏反應C蛋白、血小板計數(shù)、凝血功能、D-D二聚體定量、氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)等實驗室檢查結果，同時記錄患者高血壓病及糖尿病等基礎疾病史。

表1 COVID-19合并急性腦損傷患者的臨床表現(xiàn)及癥狀

表2 COVID-19合并急性腦損傷患者的實驗室檢查結果

結 果

1.影像表現(xiàn)

所有9例患者雙肺CT表現(xiàn)為實變影、磨玻璃影、纖維化、白肺等COVID-19相關典型肺部CT改變(圖1～5)。腦部影像學表現(xiàn)根據(jù)病灶的分布和密度、信號特點可以分為5類。單純腦出血1例，腦梗死6例，炎性脫髓鞘改變1例：雙側額頂葉白質區(qū)見多發(fā)片狀稍低密度影。血管炎、腦膜炎伴多發(fā)腦出血1例：胼胝體及腦室急性期血腫、雙側大腦半球多發(fā)微出血灶，雙側額葉、左側顳葉軟腦膜及左側顳部硬腦膜增厚強化，前縱裂見軟腦膜強化，左側側腦室后角室管膜強化，雙側大腦中動脈及左側大腦后動脈多發(fā)局部管腔狹窄,左側大腦后動脈及左側大腦前動脈局部血管壁增厚強化。

2.臨床表現(xiàn)及實驗室檢查

8例(88.9%)患者有高血壓或糖尿病病史，1例(11.1%)無高血壓及糖尿病病史。9例(100%)患者均有超敏反應C蛋白不同程度升高，8例(88.9%)患者炎癥細胞因子升高，6例(66.7%)患者氨基末端腦鈉肽前體升高，2例(22.2%)患者血小板計數(shù)下降，7例(77.8%)患者凝血功能指標不同程度下降，8例(88.9%)患者D-D二聚體升高(表1、2)。1例(11.1%)患者合并心房顫動。3例(33.3%)患者最終死亡，6例(66.7%)患者臨床癥狀好轉。

討 論

本組9例COVID-19相關急性腦損傷的影像學特點主要有5種表現(xiàn)：腦出血、腦梗死、炎性脫髓鞘、血管炎及腦膜炎。導致急性腦損傷的原因包括直接機制和間接機制。

SARS-CoV-2病毒可能通過神經逆行性傳播和血源性傳播兩種機制直接進入腦組織內。Politi等[3]報道了1例嗅神經侵襲的COVID-19患者，并且近期的研究證實部分COVID-19患者存在嗅覺喪失[4]，所以SARS-CoV-2病毒可以經由嗅球逆行進入腦組織。SARS-CoV-2病毒也可經血液循環(huán)突破血腦屏障直接進入腦組織，Paniz-Mondolfi等[5]研究顯示SARS-CoV-2感染患者尸檢中發(fā)現(xiàn)毛細血管內皮和神經元中有病毒顆粒存在，證實了這種可能性。Ellul等[6]發(fā)現(xiàn)病毒進入腦實質及血管內可引起腦炎、腦膜炎、血管炎、炎性脫髓鞘等直接損傷改變。Xu等[7]證實了SARS病毒可侵犯中樞神經系統(tǒng)，引起神經細胞的壞死和膠質細胞增生，相關研究報道了1例SARS-CoV-2病毒直接損傷引起的右側顳葉腦炎的病例，該患者腦脊液檢查顯示SARS-CoV-2病毒的存在，說明SARS病毒可能引起病毒性腦炎，SARS-CoV-2感染患者尸檢中發(fā)現(xiàn)毛細血管內皮中有病毒顆粒存在。Radmanesh等[8]報道了10例存在彌漫性腦白質病的COVID-19患者；Palao等[9]報道了1例COVID-19患者伴發(fā)多發(fā)性硬化改變。上述研究表明SARS-CoV-2病毒可能存在直接損傷腦組織的機制。本組1例患者也表現(xiàn)為CT低密度影,結合患者在住院期間新發(fā)肢體麻木癥狀,腦脊液及血清學檢查排除了多發(fā)性硬化、視神經脊髓炎譜系疾病以及常見的其它病原體感染,臨床綜合診斷為炎性脫髓鞘.雖然該患者腦脊液中未檢測到SARS-CoV-2病毒,但筆者分析可能是由于腦脊液檢查的局限性,該患者炎性脫髓鞘改變雖然主要與引起的炎性或自身免疫反應有關,但病毒直接損傷的可能性不能排除。

圖5 患者，男，42歲，首發(fā)癥狀為發(fā)熱伴呼吸困難，無基礎疾病。a) 胸部CT示雙肺彌漫磨玻璃影伴局部實變，呈“白肺”表現(xiàn)； b) 雙側側腦室出血; c～e) 胼胝體出血,雙側側腦室出血; f～g) 磁敏感加權成像示雙側枕顳葉多發(fā)低信號微出血灶; h～i) 多處硬腦膜及軟腦膜增厚強化,并見多處血管壁增厚強化; j～k) MRA從不同角度顯示雙側大腦中動脈及左側大腦后動脈多發(fā)局部管腔狹窄，左側大腦后動脈并見狹窄后擴張表現(xiàn)。

SARS-CoV-2可以通過引起炎性因子升高、凝血功能異常、介導心肌細胞和動脈斑塊的炎性損傷等間接原因導致急性腦損傷。本組所有患者超敏反應C蛋白升高，并且88.9%(88/9)的患者炎癥細胞因子不同程度升高，這些炎癥因子可破壞血腦屏障，從而在大腦無病毒直接感染和感染性脫髓鞘的情況下引起急性壞死性腦病[10]。病毒感染導致凝血功能和血小板計數(shù)降低，并且部分患者存在高血壓或糖尿病等基礎疾病，可能誘發(fā)急性腦出血的發(fā)生，本組2例患者出現(xiàn)了急性腦出血。本組部分患者NT-proBNP和D-D二聚體水平升高，表明可能存在心肌損傷、凝血功能異常，這些改變容易誘發(fā)心房顫動和血栓形成，導致這些患者發(fā)生急性腦梗死。部分患者存在高血壓、糖尿病等基礎疾病，可能導致動脈粥樣硬化，在嚴重的全身炎性應激情況下循環(huán)系統(tǒng)中大量的細胞因子會導致動脈粥樣硬化斑塊失穩(wěn)以及破裂形成栓子[11]，重癥患者的呼吸困難及低氧血癥常使患者需要呼吸機的支持，并且導致長期臥床、低氧血癥，這些因素單獨或同時存在是COVID-19伴發(fā)急性腦梗死的原因。炎癥風暴和心血管等多器官損傷同時也是COVID-19死亡的危險因素[12]。

本組1例既往健康無基礎疾病的中年男性患者，住院治療過程中發(fā)現(xiàn)胼胝體及腦室急性出血、雙側大腦半球多發(fā)慢性微出血灶，多發(fā)血管炎、腦膜炎及室管膜炎，分析可能原因與病毒直接損傷血管內皮細胞導致的血管炎機制有關，此外，該患者為危重型，炎癥風暴、凝血功能異常、多器官損害等多種原因共存也可導致急性腦出血及多發(fā)慢性微出血。

Chougar等[13]報道新冠病毒相關腦損傷同樣具有多種影像學表現(xiàn)，包括急性缺血性梗死(24.7%)、多發(fā)性微出血(11.3%)、胼胝體細胞毒性改變(4.1%)、多灶性炎性脫髓鞘(5%)等，其中急性腦梗死患者比例最高，這與本組9例患者的影像表現(xiàn)具有一定相似性。

本研究存在以下局限性：COVID-19相關急性腦損傷的診斷主要依靠血清學及臨床診斷，缺乏腦脊液診斷依據(jù)，后續(xù)將進一步隨訪觀察。

綜上所述，結合本組患者資料及相關文獻報道，COVID-19相關急性腦損傷影像特征主要包括6類表現(xiàn)：腦梗死、腦出血、腦炎、炎性脫髓鞘、血管炎、急性壞死性腦病。如果COVID-19患者存在基礎疾病、細胞炎癥因子明顯升高、凝血功能異常等高危因素時，需在診療過程中密切關注患者的神經系統(tǒng)改變，尤其是對于炎癥因子持續(xù)處于高水平的患者需及時行顱腦影像學檢查，以排查相關急性腦損傷，盡早干預以改善患者預后。