丁文婷，邢 舒，何 麗，陳曉燕

宮頸癌為臨床常見(jiàn)婦科惡性腫瘤，早期宮頸癌可通過(guò)手術(shù)治療[1-5]，而中晚期宮頸癌患者以放射治療為主的綜合療法為主要治療方案[6-10]。盆腔外照射聯(lián)合近距離放射治療為根治性治療宮頸癌的重要方法，其中近距離放射治療主要應(yīng)用高劑量率或脈沖劑量率近距離192銥源，傳統(tǒng)二維近距離放射治療(two-dimensional brachytherapy, 2D-BT)以A點(diǎn)為計(jì)量參考點(diǎn)，劑量評(píng)估不精確，與體外照射治療劑量融合困難[11]。近年，隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)及影像學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，以三維影像為基礎(chǔ)的近距離放射治療——三維近距離放射治療(three-dimensional brachytherapy, 3D-BT)在臨床逐漸普及，3D-BT可將體外照射與腔內(nèi)照射劑量融合，分析內(nèi)外照射疊加后放射物理劑量及放射生物劑量，而制定更為有效的放射治療計(jì)劃[12]。本研究回顧性分析西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的212例Ⅱb～Ⅳa期宮頸癌的臨床資料，評(píng)估2D-BT和3D-BT治療中晚期宮頸癌的效果及預(yù)后。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2017年2月—2018年7月西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的212例Ⅱb～Ⅳa期宮頸癌的臨床資料，其中經(jīng)3D-BT的108例作為3D-BT組，經(jīng)2D-BT的104例作為2D-BT組。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意執(zhí)行。

表1 采用不同放射治療方法的Ⅱb～Ⅳa期宮頸癌兩組一般資料比較

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)活組織病理檢查證實(shí)為宮頸癌；②年齡≤75歲；③符合2009年國(guó)際婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)(federation international of gynecology and obstetrics, FIGO)[13]制定的宮頸癌分期標(biāo)準(zhǔn)Ⅱb～Ⅳa期；④Karnofsky評(píng)分[14]>70分；⑤臨床資料完整；⑥患者和(或)其家屬簽署相關(guān)知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有放射治療或化學(xué)治療史者；②存在放射治療和化學(xué)治療禁忌者；③繼發(fā)性宮頸癌者；④妊娠或哺乳期婦女；⑤未按要求完成放射治療者；⑥隨訪時(shí)間<1年者。

1.3治療方法 兩組體外照射放射治療期間行同步化學(xué)治療(紫杉醇每次60 mg，每周1次，共5～7周期)；體外照射放射治療方案均采用直線(xiàn)加速器(廠家：英國(guó)醫(yī)科達(dá)，型號(hào)：Versa HD)調(diào)強(qiáng)適形放射治療技術(shù)(intensity modulated radiation therapy, IMRT)，處方劑量45.0～50.4 Gy，使用醫(yī)科達(dá)(北京)醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)的Monaco系統(tǒng)設(shè)計(jì)放射治療計(jì)劃，5個(gè)野靜態(tài)調(diào)強(qiáng)機(jī)架角度為265、315、45、95和180°，6 MV光子線(xiàn)；定位前服用100 ml碘海醇，并保持膀胱充盈，掃描由腰1椎體上緣至坐骨結(jié)節(jié)下3 cm，層厚5 mm；靶區(qū)勾畫(huà)方案采用婦科專(zhuān)家工作組[15]推薦方案，大體腫瘤體積(gross tumor volume, GTV)為影像學(xué)可見(jiàn)宮頸腫瘤；臨床靶區(qū)(clinical target volume, CTV)包括所有GTV，整個(gè)宮頸、子宮、宮旁組織、上1/2陰道(陰道浸潤(rùn)至下1/3時(shí)為全陰道)、盆腔淋巴引流區(qū)，上界為腹主動(dòng)脈分叉處(腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)上界為淋巴結(jié)上2 cm)，下界為閉孔下緣；計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume, PTV)在CTV基礎(chǔ)上向外擴(kuò)張0.5～1.0 cm；危及器官(organ-at-risk, OAR)包括直腸、乙狀結(jié)腸、膀胱、與靶體積相鄰的腸袢；放射治療劑量要求95%以上PTV處方劑量達(dá)45.0～50.4 Gy，分割劑量每次1.8～2.0 Gy，25～28次，每周5次；OAR劑量限制為小腸或結(jié)腸V50<10%，骨盆骨V30<50%，膀胱V50<50%，直腸V50<50%，股骨頭V50<5%。

體外照射IMRT 30～40 Gy后行腔內(nèi)放射治療，體外照射與腔內(nèi)照射不在同一天進(jìn)行。2D-BT組取截石位，暴露宮頸，置入宮腔管，宮頸兩側(cè)放置陰道施源器，連接醫(yī)科達(dá)(北京)醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)的Micro Seletorn HDR1后裝機(jī)，A點(diǎn)處方劑量每次5～6 Gy，每周1次，共5～6次。3D-BT組則在治療前完成清潔灌腸，并留置導(dǎo)尿管，治療時(shí)取截石位，放置儀器操作與2D-BT組相同，并將100 ml 0.9%氯化鈉注射液由導(dǎo)尿管注入膀胱，行盆腔CT掃描，由腰5椎體下緣至坐骨結(jié)節(jié)下3 cm；利用Oncentra系統(tǒng)設(shè)計(jì)放射治療計(jì)劃，施源器三維重建后根據(jù)靶區(qū)、處方劑量及OAR限量，優(yōu)化設(shè)計(jì)，獲得最優(yōu)計(jì)劃，單次處方劑量為6 Gy，每周1次，共5～6次，且要求至少90%CTV達(dá)處方劑量，OAR劑量限制為膀胱D2 cm3≤5.4 Gy，直腸或乙狀結(jié)腸D2 cm3≤3.9 Gy，小腸D2 cm3≤4.4 Gy。

1.4觀察指標(biāo) 觀察比較兩組放射治療結(jié)束時(shí)臨床治療效果，放射治療照射劑量，急性放射性不良反應(yīng)發(fā)生情況，放射治療前及放射治療結(jié)束時(shí)血清腫瘤標(biāo)志物水平，以及放射治療1年后預(yù)后情況。

①臨床治療效果：放射治療結(jié)束時(shí)，根據(jù)實(shí)體瘤客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版[16]判斷臨床治療效果，分為完全緩解(complete remission, CR)(靶病灶完全消失，無(wú)新病灶，維持時(shí)間≥4周)、部分緩解(partial remission, PR)(靶病灶最大徑之和減少≥30%，維持時(shí)間≥4周)、疾病進(jìn)展(progressive disease, PD)(靶病灶最大徑之和增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶)、疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)(介于PR與PD間)，有效=CR+PR。②放射治療照射劑量：根據(jù)體積-劑量直方圖(DVH)收集靶區(qū)劑量分布——90%CTV劑量體積參數(shù)，并計(jì)算適形指數(shù)，適形指數(shù)=(參考等劑量線(xiàn)所包含靶區(qū)體積)2/(靶體積×參考等劑量線(xiàn)包含所有區(qū)域體積)，同時(shí)評(píng)估OAR照射劑量體積參數(shù)(膀胱D2 cm3、直腸D2 cm3)[17]。③急性放射性不良反應(yīng)發(fā)生情況：根據(jù)美國(guó)放射治療協(xié)作組(radiation therapy oncology group, RTOG)制定的放射性損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[18]評(píng)估急性放射性膀胱炎和腸炎發(fā)生情況。④腫瘤標(biāo)志物：放射治療前和放射治療結(jié)束時(shí)采用電化學(xué)發(fā)光免疫法(試劑及儀器均由德國(guó)羅氏公司生產(chǎn))檢測(cè)血清腫瘤標(biāo)志物淀粉樣蛋白A(serum amyloid A, SAA)和細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1(cytokeratin 19 fragment antigen 21-1, CYFRA21-1)水平。⑤預(yù)后情況：每月對(duì)所有患者進(jìn)行電話(huà)隨訪，詢(xún)問(wèn)患者身體狀況，并指導(dǎo)患者3個(gè)月入院復(fù)查1次，放射治療1年后對(duì)預(yù)后情況進(jìn)行評(píng)估。

2 結(jié)果

2.1臨床治療效果比較 放射治療結(jié)束時(shí)，3D-BT組臨床治療效果及有效率高于2D-BT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 采用不同放射治療方法的Ⅱb～Ⅳa期宮頸癌兩組放射治療結(jié)束時(shí)臨床治療效果比較[例(%)]

2.2放射治療照射劑量比較 3D-BT組90%CTV照射劑量及適形指數(shù)均高于2D-BT組，各OAR照射劑量均低于2D-BT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)，見(jiàn)表3。

2.3急性放射性不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 3D-BT組急性放射性膀胱炎及急性放射性腸炎發(fā)生情況優(yōu)于2D-BT組，急性放射性膀胱炎及急性放射性腸炎總發(fā)生率均低于2D-BT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4、表5。

2.4腫瘤標(biāo)志物比較 放射治療前，兩組血清SAA和CYFRA21-1比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。放射治療結(jié)束時(shí)，兩組血清SAA和CYFRA21-1均較放射治療前降低(觀察組：t=35.136、P<0.001，t=15.970、P<0.001；對(duì)照組：t=29.067、P<0.001，t=10.417、P<0.001)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。放射治療結(jié)束時(shí)，3D-BT組血清SAA和CYFRA21-1低于2D-BT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表6。

2.5預(yù)后情況比較 放射治療1年后，3D-BT組生存99例(91.67%)，2D-BT組生存93例(89.42%)，Log-rank法比較兩組生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.347，P=0.556)，見(jiàn)圖1。

表3 采用不同放射治療方法的Ⅱb～Ⅳa期宮頸癌兩組放射治療照射劑量比較

表4 采用不同放射治療方法的Ⅱb～Ⅳa期宮頸癌兩組急性放射性膀胱炎發(fā)生情況比較[例(%)]

表5 采用不同放射治療方法的Ⅱb～Ⅳa期宮頸癌兩組急性放射性腸炎發(fā)生情況比較[例(%)]

表6 采用不同放射治療方法的Ⅱb～Ⅳa期宮頸癌兩組放射治療前及放射治療結(jié)束時(shí)血清SAA和CYFRA21-1比較

3 討論

由于傳統(tǒng)X線(xiàn)片上不能確認(rèn)靶體積，故2D-BT主要根據(jù)施源器及陰道穹隆頂部定位的A點(diǎn)制定劑量[19]。另外，陰道穹隆頂部在X線(xiàn)片上亦難以顯現(xiàn)，導(dǎo)致施源器置入陰道后穹隆部出現(xiàn)偏離，并引起A點(diǎn)不一致的劑量分布，這也是2D-BT的主要缺點(diǎn)[20]。3D-BT則在CT或MRI引導(dǎo)下，獲得病灶范圍、體積和邊界等資料，聯(lián)合放射治療計(jì)劃設(shè)計(jì)系統(tǒng)，準(zhǔn)確勾畫(huà)腫瘤靶區(qū)，使臨床操作中能精確將放射劑量集中于靶區(qū)，減少對(duì)周?chē)鞴俚膿p傷[21]。對(duì)此，本研究就2D-BT與3D-BT對(duì)中晚期宮頸癌近期療效及預(yù)后的影響展開(kāi)分析，以期為臨床制定放射治療方案提供參考。

本研究結(jié)果顯示，3D-BT組90%CTV照射劑量及適形指數(shù)均高于2D-BT組，各OAR照射劑量均低于2D-BT組，與Lin等[22]學(xué)者研究結(jié)果相近。這也與3D-BT利用影像學(xué)技術(shù)及計(jì)算機(jī)技術(shù)制定放射治療計(jì)劃，勾畫(huà)腫瘤靶區(qū)更為精確，使實(shí)際放射劑量能集中至靶區(qū)，發(fā)揮高效放射治療效果有關(guān)[23]。而隨著靶區(qū)劑量的增加，是否使OAR劑量增加，也是臨床關(guān)注的重點(diǎn)[24]。有學(xué)者認(rèn)為，3D-BT治療時(shí)，需利用導(dǎo)尿管充盈膀胱，增大的膀胱可縮短施源器與直腸間距離，使直腸前壁更靠近靶區(qū)高劑量區(qū)，造成直腸劑量增加[25]。但本研究中，3D-BT組膀胱D2 cm3、直腸D2 cm3照射劑量均低于2D-BT組。提示3D-BT雖然增加靶區(qū)照射劑量，但并未增加OAR照射劑量，與上述學(xué)者研究結(jié)果不同。推測(cè)造成該結(jié)果差異的原因?yàn)樵?D-BT治療中，將100 ml 0.9%氯化鈉注射液注入膀胱，膀胱呈小體積充盈，可能并未改變直腸與施源器的相對(duì)位置，而不影響直腸照射劑量[26]；且3D-BT能準(zhǔn)確勾畫(huà)腫瘤靶區(qū)，靶區(qū)劑量集中，也減少了OAR的照射劑量[27]。不僅如此，本研究結(jié)果還顯示，3D-BT組急性放射性膀胱炎及急性放射性腸炎發(fā)生情況優(yōu)于2D-BT組，急性放射性膀胱炎及急性放射性腸炎總發(fā)生率均低于2D-BT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。也說(shuō)明3D-BT治療安全性高，可減少OAR損傷，降低放射性不良反應(yīng)發(fā)生率。

圖1 采用不同放射治療方法的Ⅱb～Ⅳa期宮頸癌兩組放射治療1年后生存曲線(xiàn)

另有文獻(xiàn)報(bào)道，體外照射治療聯(lián)合腔內(nèi)近距離放射治療，能下調(diào)晚期宮頸癌腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平，近期療效顯著[28]。本研究結(jié)果顯示，放射治療前，兩組血清SAA和CYFRA21-1比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；放射治療結(jié)束時(shí)，兩組血清SAA和CYFRA21-1均較放射治療前降低，3D-BT組血清SAA和CYFRA21-1低于2D-BT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明3D-BT能進(jìn)一步降低血清腫瘤標(biāo)志物SAA和CYFRA21-1表達(dá)水平，控制腫瘤進(jìn)展。考慮該結(jié)果與3D-BT增加靶區(qū)劑量，使靶區(qū)覆蓋率升高，有效控制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、繁殖，而抑制腫瘤標(biāo)志物表達(dá)有關(guān)[29]。本研究結(jié)果顯示，放射治療結(jié)束時(shí)，3D-BT組臨床治療效果及有效率高于2D-BT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。也證實(shí)3D-BTⅡb～Ⅳa期宮頸癌效果更佳。然而，本研究結(jié)果還顯示，放射治療1年后，3D-BT組生存99例(91.67%)，2D-BT組生存93例(89.42%)，Log-rank法比較兩組生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示2D-BT與3D-BT治療Ⅱb～Ⅳa期宮頸癌近期預(yù)后生存情況相似。這可能與化學(xué)治療加體外照射加腔內(nèi)近距離放射治療對(duì)中晚期宮頸癌根治效果較好，患者可獲得較高的近期生存率有關(guān)。然而，本研究作為樣本量有限的回顧性分析，結(jié)果可能存在偏倚，為保證本研究結(jié)論的嚴(yán)謹(jǐn)性，還需后續(xù)大樣本量、前瞻性研究的驗(yàn)證。

綜上所述，3D-BT對(duì)中晚期宮頸癌能提高CTV照射劑量，減少OAR照射劑量，近期療效優(yōu)于2D-BT，且能降低患者血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平，急性放射性不良反應(yīng)較少，安全性良好，但3D-BT與2D-BT對(duì)中晚期宮頸癌患者近期預(yù)后影響相近，患者均可獲得較高近期生存率。